靛玉紅性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
靛玉紅(indirubin)是我國(guó)從中草藥青黛中發(fā)現(xiàn)的一種對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)有治療作用的新型雙吲哚類(lèi)抗腫瘤藥物，為我國(guó)首創(chuàng)的新型結(jié)構(gòu)的抗白血病藥物，現(xiàn)已能人工合成。靛玉紅可抑制DNA的合成，可以破壞白血病細(xì)胞，用電子顯微鏡觀察細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，在本品的作用下幼稚細(xì)胞減少，甚至完全消失。本品能明顯縮小脾臟，使血紅蛋白上升達(dá)到正常，還可使腫大的肝臟縮小。另外，本品還可增強(qiáng)動(dòng)物單核巨噬系統(tǒng)的吞噬能力，而單核巨噬系統(tǒng)在機(jī)體的免疫反應(yīng)中起一定作用，故本品的抗癌作用可能與提高機(jī)體的免疫力有關(guān)。
【藥動(dòng)學(xué)】小鼠灌服本品后，12小時(shí)血藥濃度達(dá)到高峰，1天后緩慢下降，維持時(shí)間較長(zhǎng)。體內(nèi)以肝、膽、胃、腸分布最多。相對(duì)生物利用度為46.48%。本品經(jīng)肝臟代謝，由膽汁排泄，96小時(shí)后糞便排出給藥量的76.03%。
靛玉紅毒性較低、起效快，能增進(jìn)食欲，增加體重，減輕疲乏、頭暈、腹脹及多汗等癥狀。臨床用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病、異常骨髓增生癥及嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等。
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靛玉紅、靛藍(lán)和異靛藍(lán)互為同分異構(gòu)體，均為雙吲哚類(lèi)生物堿，三者的差異在于兩個(gè)吲哚環(huán)的連接位置不同，以至其化學(xué)活性基團(tuán)亦不同。
本品常溫下為紫紅色針狀結(jié)晶，有升華性。熔點(diǎn)356-358℃。溶于吡啶、丙酮、氯仿、乙醚、乙酸乙酯，微溶于乙醇，不溶于水。由爵床科馬蘭提取分離而得，也可人工合成。為我國(guó)發(fā)現(xiàn)的新型抗癌藥，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有效，且毒性較小。
青黛為我國(guó)常用中藥，有清熱解毒作用，一般是以含有靛甙、大青素B或吲哚-3-乙醛等吲哚酚衍生物的植物如爵床科的馬藍(lán)(Baphicanthus cusia (Ness) Bremek)、十字花科大青屬植物歐菘藍(lán)(Isatis tinctoria L)、菘蘭(Isatis indigotica Fort.)、蓼科蓼屬植物蓼藍(lán)(Polygonum tinctorium Ait.)的莖葉，經(jīng)水浸，發(fā)酵，加入石灰使之在空氣中氧化，取表面藍(lán)紫色泡沫曬干制得。已知青黛中的主要成分為靛玉紅(indirubin，Ⅰ，含量0.1～0.47%)、靛藍(lán)(indigo，Ⅱ，含量3.3～6.32%)、蛋白質(zhì)及無(wú)機(jī)鹽。
【功能主治】 清熱解毒，涼血、定驚。用于溫毒發(fā)斑，血熱吐衄，胸痛咳血，口瘡，痄腮，喉痹，小兒驚癇。
圖1為灰藍(lán)色青黛粉末
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所自1966年開(kāi)始運(yùn)用中醫(yī)辨證瀉肝經(jīng)實(shí)火的治則，用成藥當(dāng)歸蘆薈丸治療慢粒獲得一定效果。當(dāng)歸蘆薈丸由當(dāng)歸、蘆薈、黃連、青黛等11味藥組成。拆方研究各藥，證明青黛為其有效組分。而靛玉紅為青黛中所含的有效成分。1950年Friedman曾報(bào)道從白血病患者尿中分離出靛玉紅。1951年又有報(bào)道靛玉紅能抑制豚鼠血液中嗜酸粒細(xì)胞，但這些報(bào)道均未為人所注意。
口服靛玉紅對(duì)小鼠Lewis肺癌與大鼠肉瘤W256有抑制作用。對(duì)小鼠正常造血細(xì)胞生成動(dòng)力學(xué)(造血集落形成細(xì)胞，骨髓細(xì)胞3H-TdR的摻入，骨髓容量和末梢血象)亦無(wú)明顯影響，此現(xiàn)象與馬利蘭和環(huán)磷酰胺的明顯不同。在超微結(jié)構(gòu)下骨髓細(xì)胞呈核溶現(xiàn)象。靛玉紅對(duì)人機(jī)體的免疫功能無(wú)抑制作用。在治療過(guò)程中尿酸與β-氨基異丁酸的排泄量與外周血中白細(xì)胞變化成平行關(guān)系，這亦不同于用放療或用馬利蘭、巰嘌呤等化療過(guò)程中的變化規(guī)律。
靛玉紅的臨床效果至少可與馬利蘭相媲美。其毒副作用表現(xiàn)為臍周疼痛、輕度惡心，大便次數(shù)增多，嚴(yán)重者有血便，但停藥后即消失。未見(jiàn)肝、腎、心電圖等異常。
一、吲哚醌(2)的制備
在反應(yīng)器中，加入重鉻酸鈉9.10kg(30.33mol)，與水17.5L的溶液、靛藍(lán)粉10kg(工業(yè)品35.88mol，含量94%)，冰水浴中緩慢滴加冷至室溫的重鉻酸鈉9.10kg(30.33mol)、17.5L水及工業(yè)濃硫酸10.4L的溶液。（溫度不超過(guò)45℃，約4h滴完）繼續(xù)攪拌3~4h，放置過(guò)夜，加入50L水?dāng)嚢韬蟪闉V，濾餅以少量冷水洗滌至pH6，抽干。
在反應(yīng)器中，加入工業(yè)氫氧化鈉3kg(75.00mol)，熱水30L，溶解后待溫度冷至70~75℃后，在攪拌下加入上述濾餅，溶解后趁熱過(guò)濾，不溶物用60℃熱水8L分兩次洗濾抽干，涼干后得1.6kg(主要為未反應(yīng)的靛藍(lán))。合并濾液和洗滌液，攪拌下緩慢加入濃硫酸3.5L，析出土黃色沉淀，放冷過(guò)濾，以少量冷水洗滌濾餅至洗液pH6，抽濾，濾餅以50倍的水重結(jié)晶一次(母液套用)，得黃紅色針狀結(jié)晶(2)5.9kg(58%)，mp202~203℃。
二、靛玉紅(1)的合成
在反應(yīng)器中，加入自來(lái)水75L，加熱至70℃左右，分批加入(2)15kg(10.21mol)，加熱至沸使全部溶解。
在反應(yīng)器中，加入吲哚酚鉀鹽溶液75L，用工業(yè)鹽酸24L調(diào)至pH5~6，抽濾，黑色殘?jiān)陨倭繜崴礈旌髼壢?。黃綠色濾液與洗液合并后，吸入到上述沸騰的吲哚醌溶液中。 升溫至70℃時(shí)，加入工業(yè)碳酸鈉1.5kg(混合液pH9)，產(chǎn)生大量暗紅色沉淀，繼續(xù)攪拌2h，趁熱過(guò)濾。濾餅先用熱水洗滌至pH7，再用50℃乙醇12L洗滌一次，抽干，60℃烘干后得(1)2.2kg(82.3%，含量96.6%)。TLC顯示一紫紅色點(diǎn)。用丙酮-丁酮(1：1)結(jié)晶得暗紅色針狀結(jié)晶，mp356~358℃。
圖2為人工合成靛玉紅路線圖。
靛玉紅小鼠腹腔注射的LD50為1.1～2.0g/kg。小鼠灌胃5g/kg，連續(xù)5天，觀察1周，結(jié)果未見(jiàn)動(dòng)物發(fā)生死亡和出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。亞急性毒性試驗(yàn)： 給犬分別灌胃靛玉紅20、100、200mg/kg連續(xù)6個(gè)月，結(jié)果小劑量組的食欲和生長(zhǎng)情況與對(duì)照組相似，大、中劑量組出現(xiàn)食欲減少、腹瀉、便血以及SGPT升高和灶性肝細(xì)胞壞死等反應(yīng)。但3個(gè)劑量組的血象、骨髓象都未見(jiàn)明顯抑制，對(duì)腎功能、心電圖也無(wú)影響。有報(bào)道復(fù)方青黛丸可引起急性肝功損害、便血、潰瘍性結(jié)腸炎、陰道出血等。內(nèi)服青黛及靛玉紅可出現(xiàn)消化系統(tǒng)的反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便血等，其次是骨髓抑制引起血小板減少。長(zhǎng)期服用靛玉紅，少數(shù)病人出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓及心功能不全癥狀，停藥后可逐漸恢復(fù)。
用途
用于含量測(cè)定/鑒定/藥理實(shí)驗(yàn)等。
用途
有抗癌作用，臨床用于治療慢性粒細(xì)胞白血病
靛玉紅
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