甲磺酸多拉司瓊性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
甲磺酸多拉司瓊最早由HoechstMarionRoussel公司研發(fā)，后來由Sanofi-Aventis公司接手開發(fā)為藥，1997年在澳大利亞首次上市，商品名anzement。1998年6月，在美國(guó)上市，1999年在法國(guó)，意大利，2000年在芬蘭(商品名AnZemet)南非(商品名zamanon)上市。2003年以aneme在德國(guó)和英國(guó)上市。多拉司瓊及其鹽是一種強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，臨床上用于防治腫瘤患者在化療過程中以及用于防治患者在婦科手術(shù)與外科手術(shù)后所產(chǎn)生的惡心嘔吐，且其不良反應(yīng)輕微。
多拉司瓊及其鹽在臨床上的治療應(yīng)用主要包括：1)預(yù)防初治和復(fù)治催吐腫瘤化療(包括高劑量順鉑)有關(guān)的惡心嘔吐，強(qiáng)力抑制順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺等所引起的惡心嘔吐；2)預(yù)防手術(shù)后惡心和嘔吐，如用于必須避免手術(shù)后惡心嘔吐即使其發(fā)生率低的患者；3)治療手術(shù)后惡心與嘔吐，如婦科手術(shù)與外科手術(shù)后所致惡心與嘔吐。
甲磺酸多拉司瓊及其活性代謝物氫化多拉司瓊（MDL-74156）是選擇性的5-HT3受體拮抗劑，而對(duì)其它已知的5-HT受體沒有作用，與多巴胺受體親和性低。一般認(rèn)為化療藥物引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，5-羥色胺激活位于迷走傳出神經(jīng)上的5-HT3受體引起嘔吐反射，從而產(chǎn)生惡心和嘔吐。本品作用機(jī)制是通過拮抗外周迷走神經(jīng)末梢和中樞催吐化學(xué)感受區(qū)5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。
1.預(yù)防初次和重復(fù)使用致吐性腫瘤化療包括高劑量順鉑引起的惡心和嘔吐。
2.預(yù)防手術(shù)后惡心和嘔吐。與其它止吐藥物一樣，對(duì)術(shù)后幾乎不可能出現(xiàn)惡心和/或嘔吐的患者不推薦使用本品作為常規(guī)預(yù)防，對(duì)必須避免術(shù)后惡心和/或嘔吐的患者，即使惡心、嘔吐發(fā)生率低，也推薦使用本品。
3.治療手術(shù)后惡心和/或嘔吐。
因?yàn)闅浠嗬经偪赏ㄟ^多種途徑消除，多拉司瓊和氫化多拉司瓊與化療或外科常用藥物之間出現(xiàn)臨床意義的藥物相互作用可能性小。一般與其它藥物可能的相互作用是延長(zhǎng)QTc間期。多拉司瓊與西米替?。?xì)胞色素P-450非選擇性抑制劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度升高24%，而與利福平（細(xì)胞色素P-450有效誘導(dǎo)劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度則降低28%。
甲磺酸多拉司瓊與化療和外科使用的藥物合用是安全的。與其它延長(zhǎng)心電圖間期的藥物一樣，患者應(yīng)用延長(zhǎng)心電圖間期尤其是QTc間期的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。
服用呋噻米、硝苯地平、地爾硫卓、ACE抑制劑、異博定、格列本脲、普萘洛爾和各種化療藥物的患者，不影響氫化多拉司瓊的清除率。當(dāng)甲磺酸多拉司瓊與阿替洛爾一起靜注時(shí)，氫化多拉司瓊的清除率降低約27%。甲磺酸多拉司瓊不影響患者的麻醉恢復(fù)時(shí)間。甲磺酸多拉司瓊不抑制化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺在鼠模型的抗腫瘤活性。
嘔吐是一種極其復(fù)雜的反射性活動(dòng)，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)。止吐藥通過阻斷不同受體而產(chǎn)生止吐作用。
5-HT3受體阻斷藥能選擇性阻斷中樞及迷走神經(jīng)傳入纖維的5-HT3受體，產(chǎn)生強(qiáng)大止吐作用。對(duì)抗腫瘤藥引起的嘔吐，止吐作用迅速、強(qiáng)大，對(duì)暈動(dòng)病和去水嗎啡引起的嘔吐無效。臨床用于腫瘤化療、放療引起的惡心、嘔吐。
臨床應(yīng)用的有昂丹司瓊(樞復(fù)寧，ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、甲磺酸多拉司瓊、多拉司瓊(dolasetron)和托烷司瓊(tropisetron)，其臨床等效劑量分別為8mg、3mg、100mg和5mg。
甲磺酸多拉司瓊是一種抗嘔吐藥，最初由德國(guó)Hoechst Marion Roussel公司研發(fā)成功，為選擇性5-羥色胺 (5-HT3)受體拮抗劑，作用類似于恩丹司瓊和格拉司瓊。本品口服和靜脈注射對(duì)防治癌癥化療引起的惡心或嘔吐均有效。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用地塞米松或其他皮質(zhì)激素對(duì)預(yù)防癌癥化療引起的急性嘔吐是最有效的復(fù)合治療方案。美國(guó)FDA建議，本品也可用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心或嘔吐。甲磺酸多拉司瓊在血漿和肝臟中迅速代謝成氫化多拉司瓊，此活性代謝在肝臟中經(jīng)CYP2D6和CYP3A進(jìn)一步代謝，而后隨尿液和糞便排出，本品半衰期約為8h。
本品的止吐作用比其他5-HT3受體拮抗劑作用更強(qiáng)。對(duì)609例使用順鉑的病人進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)表明，本品1.8mg/kg單劑靜注對(duì)預(yù)防急性嘔吐完全有效者為49%，本品2.4 mg/kg靜注有效率為46%，恩丹司瓊32mg靜注有效率為50%。本品靜注的止吐效果與格拉司瓊相當(dāng)。本品100mg單劑口服對(duì)采用中度止吐措施的病人，能完全預(yù)防約60%病人的嘔吐。
甲磺酸多拉司瓊的不良反應(yīng)與恩丹司瓊和格拉司瓊類似，有輕微的頭痛、頭昏，可出現(xiàn)劑量相關(guān)的短暫的心電圖變化，通常臨床癥狀不明顯，可自行恢復(fù)。小鼠使用本品2年，肝細(xì)胞腺瘤和癌的發(fā)生率增加。
多拉司瓊不宜與影響心臟功能的藥品（QT間期延長(zhǎng)）配伍使用，如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、噴他脒、三環(huán)類抗抑郁藥（如阿咪替林）、酚噻嗪類藥品（如氯丙嗪）、匹莫齊特、司帕沙星、抗心律失常藥（如奎尼丁、普魯卡因胺、胺碘酮、芐普地爾、阿替洛爾）。也不宜與利尿藥、蒽環(huán)霉素抗癌藥（如伊達(dá)比星、多柔比星、柔紅霉素）、西咪替丁、利福霉素類（如利福平）、苯妥英或卡馬西平配伍。
使用本藥前，應(yīng)注意病史，包括過敏史（尤其是藥物過敏）、心臟病電解質(zhì)紊亂，如低鉀或低鎂等。
因本藥可引起頭昏，故從事需要警覺的任務(wù)時(shí)（如駕駛），請(qǐng)慎用。
孕婦、哺乳期婦女慎用。
甲磺酸多拉司瓊
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