甲磺酸多拉司瓊性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
甲磺酸多拉司瓊最早由HoechstMarionRoussel公司研發(fā)，后來(lái)由Sanofi-Aventis公司接手開(kāi)發(fā)為藥，1997年在澳大利亞首次上市，商品名anzement。1998年6月，在美國(guó)上市，1999年在法國(guó)，意大利，2000年在芬蘭(商品名AnZemet)南非(商品名zamanon)上市。2003年以aneme在德國(guó)和英國(guó)上市。多拉司瓊及其鹽是一種強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，臨床上用于防治腫瘤患者在化療過(guò)程中以及用于防治患者在婦科手術(shù)與外科手術(shù)后所產(chǎn)生的惡心嘔吐，且其不良反應(yīng)輕微。
多拉司瓊及其鹽在臨床上的治療應(yīng)用主要包括：1)預(yù)防初治和復(fù)治催吐腫瘤化療(包括高劑量順鉑)有關(guān)的惡心嘔吐，強(qiáng)力抑制順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺等所引起的惡心嘔吐；2)預(yù)防手術(shù)后惡心和嘔吐，如用于必須避免手術(shù)后惡心嘔吐即使其發(fā)生率低的患者；3)治療手術(shù)后惡心與嘔吐，如婦科手術(shù)與外科手術(shù)后所致惡心與嘔吐。
甲磺酸多拉司瓊及其活性代謝物氫化多拉司瓊（MDL-74156）是選擇性的5-HT3受體拮抗劑，而對(duì)其它已知的5-HT受體沒(méi)有作用，與多巴胺受體親和性低。一般認(rèn)為化療藥物引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，5-羥色胺激活位于迷走傳出神經(jīng)上的5-HT3受體引起嘔吐反射，從而產(chǎn)生惡心和嘔吐。本品作用機(jī)制是通過(guò)拮抗外周迷走神經(jīng)末梢和中樞催吐化學(xué)感受區(qū)5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。
1.預(yù)防初次和重復(fù)使用致吐性腫瘤化療包括高劑量順鉑引起的惡心和嘔吐。
2.預(yù)防手術(shù)后惡心和嘔吐。與其它止吐藥物一樣，對(duì)術(shù)后幾乎不可能出現(xiàn)惡心和/或嘔吐的患者不推薦使用本品作為常規(guī)預(yù)防，對(duì)必須避免術(shù)后惡心和/或嘔吐的患者，即使惡心、嘔吐發(fā)生率低，也推薦使用本品。
3.治療手術(shù)后惡心和/或嘔吐。
因?yàn)闅浠嗬经偪赏ㄟ^(guò)多種途徑消除，多拉司瓊和氫化多拉司瓊與化療或外科常用藥物之間出現(xiàn)臨床意義的藥物相互作用可能性小。一般與其它藥物可能的相互作用是延長(zhǎng)QTc間期。多拉司瓊與西米替?。?xì)胞色素P-450非選擇性抑制劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度升高24%，而與利福平（細(xì)胞色素P-450有效誘導(dǎo)劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度則降低28%。
甲磺酸多拉司瓊與化療和外科使用的藥物合用是安全的。與其它延長(zhǎng)心電圖間期的藥物一樣，患者應(yīng)用延長(zhǎng)心電圖間期尤其是QTc間期的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。
服用呋噻米、硝苯地平、地爾硫卓、ACE抑制劑、異博定、格列本脲、普萘洛爾和各種化療藥物的患者，不影響氫化多拉司瓊的清除率。當(dāng)甲磺酸多拉司瓊與阿替洛爾一起靜注時(shí)，氫化多拉司瓊的清除率降低約27%。甲磺酸多拉司瓊不影響患者的麻醉恢復(fù)時(shí)間。甲磺酸多拉司瓊不抑制化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺在鼠模型的抗腫瘤活性。
嘔吐是一種極其復(fù)雜的反射性活動(dòng)，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)。止吐藥通過(guò)阻斷不同受體而產(chǎn)生止吐作用。
5-HT3受體阻斷藥能選擇性阻斷中樞及迷走神經(jīng)傳入纖維的5-HT3受體，產(chǎn)生強(qiáng)大止吐作用。對(duì)抗腫瘤藥引起的嘔吐，止吐作用迅速、強(qiáng)大，對(duì)暈動(dòng)病和去水嗎啡引起的嘔吐無(wú)效。臨床用于腫瘤化療、放療引起的惡心、嘔吐。
臨床應(yīng)用的有昂丹司瓊(樞復(fù)寧，ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、甲磺酸多拉司瓊、多拉司瓊(dolasetron)和托烷司瓊(tropisetron)，其臨床等效劑量分別為8mg、3mg、100mg和5mg。
甲磺酸多拉司瓊是一種抗嘔吐藥，最初由德國(guó)Hoechst Marion Roussel公司研發(fā)成功，為選擇性5-羥色胺 (5-HT3)受體拮抗劑，作用類(lèi)似于恩丹司瓊和格拉司瓊。本品口服和靜脈注射對(duì)防治癌癥化療引起的惡心或嘔吐均有效。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用地塞米松或其他皮質(zhì)激素對(duì)預(yù)防癌癥化療引起的急性嘔吐是最有效的復(fù)合治療方案。美國(guó)FDA建議，本品也可用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心或嘔吐。甲磺酸多拉司瓊在血漿和肝臟中迅速代謝成氫化多拉司瓊，此活性代謝在肝臟中經(jīng)CYP2D6和CYP3A進(jìn)一步代謝，而后隨尿液和糞便排出，本品半衰期約為8h。
本品的止吐作用比其他5-HT3受體拮抗劑作用更強(qiáng)。對(duì)609例使用順鉑的病人進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)表明，本品1.8mg/kg單劑靜注對(duì)預(yù)防急性嘔吐完全有效者為49%，本品2.4 mg/kg靜注有效率為46%，恩丹司瓊32mg靜注有效率為50%。本品靜注的止吐效果與格拉司瓊相當(dāng)。本品100mg單劑口服對(duì)采用中度止吐措施的病人，能完全預(yù)防約60%病人的嘔吐。
甲磺酸多拉司瓊的不良反應(yīng)與恩丹司瓊和格拉司瓊類(lèi)似，有輕微的頭痛、頭昏，可出現(xiàn)劑量相關(guān)的短暫的心電圖變化，通常臨床癥狀不明顯，可自行恢復(fù)。小鼠使用本品2年，肝細(xì)胞腺瘤和癌的發(fā)生率增加。
多拉司瓊不宜與影響心臟功能的藥品（QT間期延長(zhǎng)）配伍使用，如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、噴他脒、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（如阿咪替林）、酚噻嗪類(lèi)藥品（如氯丙嗪）、匹莫齊特、司帕沙星、抗心律失常藥（如奎尼丁、普魯卡因胺、胺碘酮、芐普地爾、阿替洛爾）。也不宜與利尿藥、蒽環(huán)霉素抗癌藥（如伊達(dá)比星、多柔比星、柔紅霉素）、西咪替丁、利福霉素類(lèi)（如利福平）、苯妥英或卡馬西平配伍。
使用本藥前，應(yīng)注意病史，包括過(guò)敏史（尤其是藥物過(guò)敏）、心臟病電解質(zhì)紊亂，如低鉀或低鎂等。
因本藥可引起頭昏，故從事需要警覺(jué)的任務(wù)時(shí)（如駕駛），請(qǐng)慎用。
孕婦、哺乳期婦女慎用。
甲磺酸多拉司瓊
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品