降鈣素性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
降鈣素(一個由32個氨基酸組成的多肽)是治療骨質(zhì)疏松的首選藥之一，降鈣素的優(yōu)勢是其抑制破骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，同時降鈣素有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用，能夠緩解骨痛。降鈣素的劣勢是其半衰期過短，需要一天一次注射給藥。另外，降鈣素的在相當(dāng)比例的患者中出現(xiàn)惡心、腹痛、手腫，注射部位出現(xiàn)風(fēng)疹。
降鈣素又名降血鈣素。由甲狀腺和甲狀旁腺分泌的一種多肽激素。由32個氨基酸組成。有降低血鈣、血磷、抑制骨質(zhì)溶解的作用，與體內(nèi)具有升鈣作用的甲狀旁腺素共同調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷的代謝及維持一定的平衡。商品由鮭魚的末鰓腺或豬的甲狀腺提取分離而得。臨床上用于治療高血鈣癥、甲狀腺機能亢進(jìn)及消化道潰瘍等。
加拿大生理學(xué)家Copp于1961年提出，哺乳動物有一種降血鈣的激素，最初認(rèn)為它來自甲狀旁腺，后很快證實，它來自甲狀腺C細(xì)胞，并命名為降鈣素。人降鈣素是由32個氨基酸組成的多肽，其他種屬的降鈣素組成5種降鈣素，有相同之處，又有不同點?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的共同點是1位和7位之間有二巰鍵相連結(jié)，都由3個氨基酸組成，其羧基端是脯氨酸。降鈣素、PTH和VD是調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝、骨組織更新的三大重要激素。降鈣素和PTH相互拮抗，和血鈣相互呈負(fù)反饋性調(diào)節(jié)。降鈣素的測定對起源于甲狀腺C細(xì)胞的甲狀腺髓樣癌及異位分泌的支氣管肺癌的早期診斷有重要價值。降鈣素的制劑如密鈣息、益鈣寧對骨質(zhì)疏松的防治效果是肯定的，它們對骨質(zhì)疏松的骨痛及晚期癌腫的轉(zhuǎn)移性疼痛均有明顯的中樞性止痛療效。
降鈣素系由甲狀濾泡旁細(xì)胞和非哺乳動物類脊椎動物的鰓后腺后所產(chǎn)生，由30個氨基酸組成。本品分別提取魚、豬、牛、羊和人，由于來源不同，其結(jié)構(gòu)中氨基酸的順序也不相同，其中以鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素的活性高于哺乳動物的降鈣素?，F(xiàn)已有人工合成者，有鮭魚降鈣素(密蓋息Salmon Calcitonin，Salcatonin，Miacalcic)和鰻魚降鈣素(依降鈣素，益蓋寧Eel Calcitonin，Elcatonin)，已用于臨床。
鮭降鈣素為白色或類白色粉末，易溶于水和氫氧化鈉溶液，略溶于礦酸溶液，不溶于乙醇、丙酮等有機溶劑。
降鈣素的作用主要是通過骨骼、腎臟和胃腸道的調(diào)節(jié)作用，使血鈣降低，并改善、緩解骨質(zhì)疏松癥引起的骨痛。
1.對骨骼的作用：降鈣素能抑制骨自溶和骨吸收，使骨骼釋放的鈣減少；同時骨骼不斷攝取血液中的鈣，而使血鈣下降。還可抑制骨鹽的溶解和轉(zhuǎn)移，抑制骨質(zhì)分解，提高骨的更新率，增加尿中鈣、磷的排泄，使血鈣、血磷降低。對骨質(zhì)疏松癥患者，本品可減少骨質(zhì)的繼續(xù)流失，降低骨折的發(fā)生。
2.抑制疼痛介質(zhì)釋放，阻斷其受體，增加β-內(nèi)啡肽釋放，起到周圍和中樞鎮(zhèn)痛效果。
3.對腎臟的作用：通過抑制腎小管對鈣、磷、鈉的重吸收，使其在尿中排出量增加，但不會使血鈣降至正常范圍以下，對鉀和氫離子的影響很小。
4.對胃腸道的作用：可抑制腸道轉(zhuǎn)運鈣，抑制胃酸、促胃泌素和胰島素的分泌。
臨床上降鈣素可用于治療變形性骨炎、老年性骨質(zhì)疏松癥、骨轉(zhuǎn)移癌所致高血鈣癥。
本品口服后，在胃液內(nèi)迅速降解失效。肌內(nèi)或皮下注射，其生物利用度約為70%。用藥后1 小時血藥濃度達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率為30%～40%，血漿清除半衰期為70～90分鐘。在肝臟代謝，95%的本品及其代謝物從腎臟排泄，原形藥約占2%。本品從鼻腔噴霧的生物利用度約為30%，用藥后3～4小時達(dá)血藥濃度峰值。
一種醋酸鮭降鈣素的制備方法，包括以下步驟：用脫保護(hù)試劑將RinkAmideMBHA樹脂脫保護(hù)，去Fmoc保護(hù)基團(tuán)；以脫保護(hù)后的RinkAmideMBHA樹脂為起始原料，以Fmoc保護(hù)的氨基酸為單體，依次耦聯(lián)氨基酸，得到醋酸鮭降鈣素肽樹脂；其中，耦聯(lián)第1、2、4～13、15～19、21、23、25和27～32位氨基酸時的縮合劑為N，N?二異丙基碳二亞胺（N，N?diisopropylcarbodiimide，DIC）/1?羥基苯并三氮唑（1?Hydroxybenzotriazole，HOBt）；耦聯(lián)第3、14、20、22、24和26位氨基酸時的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑?1?基?氧基三吡咯烷基（Benzotriazol?1?yl?oxytri pyrrolidino phosphonium hexafluoro phosphate，PyBOP）/HOBt；耦聯(lián)第2～32位氨基酸之前，用所述脫保護(hù)試劑依次脫去上一位耦聯(lián)產(chǎn)物的Fmoc保護(hù)基團(tuán)；裂解所述醋酸鮭降鈣素肽樹脂，然后加入乙醚沉淀所述醋酸鮭降鈣素肽樹脂，得到還原型醋酸鮭降鈣素粗肽；將所述還原型醋酸鮭降鈣素粗肽環(huán)化得到氧化型醋酸鮭降鈣素粗肽；將所述氧化型醋酸鮭降鈣素粗肽純化、轉(zhuǎn)鹽、濃縮和凍干得到醋酸鮭降鈣素。
1.變形性骨炎：可使骨痛緩解，X線及組織學(xué)改善，皮下或肌內(nèi)注射：鮭魚降鈣素，每次50～ 100U，隔日1次，注射1～2周后，骨痛減輕，3～6周骨痛消失。鰻魚降鈣素：肌注，每次40U，每日1次，療程至少3個月。
2.骨質(zhì)疏松癥：皮下或肌內(nèi)注射，鮭魚降鈣素，每次50～ 100U，每日或隔日1次。噴鼻劑，每次噴量200U，每日1次，分別噴于雙側(cè)鼻孔。鰻魚降鈣素：肌注，每次10U，每周2次。
3.高鈣血癥：鮭魚降鈣素，皮下或肌內(nèi)注射，每日5～ 10U/kg，分1～2次給藥，按病情調(diào)整劑量。鰻魚降鈣素，肌注，每次40U，每日2次。
4.高鈣血癥危象：鮭魚降鈣素，每日10～40U/kg，加入0.9% 氯化鈉注射液500ml稀釋，緩慢滴注，靜滴時間至少6小時?；?qū)?日量分2～4次緩慢靜注。
過敏反應(yīng)：可見皮疹、蕁麻疹等，偶見過敏性休克。心血管：可有胸部壓迫感、心悸等。消化系統(tǒng)：可有惡心、嘔吐、畏食、腹痛、口渴、胃灼熱等;偶見肝酶升高。精神神經(jīng)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)眩暈、步態(tài)不穩(wěn)，偶出現(xiàn)頭暈、耳鳴、手足搐搦。其他：偶見低鈉血癥、注射部位紅腫脹痛、顏面潮紅、皮膚瘙癢、哮喘發(fā)作、發(fā)汗、指端麻木、尿頻、浮腫、咽喉部有含薄荷樣物后感覺、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力等。長期用藥(1年以上)可增加垂體腫瘤的發(fā)生率。
1.對蛋白質(zhì)和本品過敏者、孕婦和哺乳期婦女禁用；14歲以下兒童禁用依降鈣素。
2.過敏體質(zhì)者、支氣管哮喘患者慎用；肝功能異常者慎用依降鈣素。老年患者慎用本品，使用依降鈣素時注意調(diào)整劑量，用鮭魚降鈣素?zé)o須調(diào)整劑量。
3.長期治療者應(yīng)每月檢查尿沉渣，長期臥床者每月檢查血液生化和腎功能。
4.使用本藥前應(yīng)做皮膚過敏試驗。皮試方法如下：取本品10U，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至1ml，取0.1ml(約1U)做皮試。
5.鼻炎可加強鼻噴劑對全身吸收。鼻噴劑的全身性不良反應(yīng)少于注射用品。
6.治療高鈣血癥過程中如出現(xiàn)“脫逸現(xiàn)象”，即血鈣一旦降低后又上升，可加用糖皮質(zhì)激素如潑尼松，可恢復(fù)其降血鈣作用。
7.若出現(xiàn)繼發(fā)性藥物失效，可能與產(chǎn)生抗體有關(guān)，可考慮換其他降鈣素。
8.對骨質(zhì)疏松患者治療時，須同時補充鈣劑。
參考資料：娟清 主編.實用藥物手冊.濟南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.第1611頁。
降鈣素可減少胃液和胰液分泌，起一定制酸作用。
降鈣素
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品