氟吡汀性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
氟吡汀是普利瓦公司的子公司德國(guó)AWD公司研制的一種新型的中樞性鎮(zhèn)痛藥，無(wú)呼吸抑制或鎮(zhèn)咳等阿片樣特征。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥(如美沙酮)弱，但比解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛強(qiáng)?？诜?0～30min后即顯現(xiàn)藥理效應(yīng)，作用持續(xù)時(shí)間為3～5h。血漿半衰期為8～11h。F為90%，主要在肝臟中代謝，約70%經(jīng)腎臟排泄。臨床主要用于手術(shù)、外傷、燒傷所致的疼痛，亦用于牙痛等的短期治療。
偶見惡心、胃部不適、腹瀉、便秘、頭暈、出汗、口干、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高和視覺障礙等。對(duì)氟吡汀過敏者、孕婦、哺乳期婦女、肝性腦病、膽汁淤積者禁用; 腎功能不全、低蛋白血癥者禁用。本品尚能增強(qiáng)抗凝血藥、鎮(zhèn)靜藥和乙醇的作用，合并用藥時(shí)應(yīng)予注意。
實(shí)驗(yàn)研究表明，氟吡汀的濃度在10-1mol/L和10-5mol/L時(shí)不移除μ受體和δ受體的配體，也不與κ受體結(jié)合，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)不被納洛酮拮抗。因此，其作用機(jī)制不同于阿片類鎮(zhèn)痛藥，初步認(rèn)為是作用于去甲腎上腺素下行性疼痛調(diào)控途徑而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛效價(jià)大致與噴他佐辛相等，而較美沙酮弱，約為嗎啡的50%。由于其作用機(jī)制不同于阿片類鎮(zhèn)痛藥，故不產(chǎn)生呼吸抑制、便秘、耐受性和依賴性。
馬來酸氟吡汀是普利瓦公司的子公司德國(guó)AWD公司研制的一種新型的非阿片類中樞性止痛藥，于1986年在德國(guó)上市用于治療術(shù)后疼痛、牙痛、傷口和燒傷痛，1990年增加用于治療退行性關(guān)節(jié)病、神經(jīng)和癌癥疼痛、偏頭痛、頭痛和痛經(jīng)的適應(yīng)癥，后在巴西和葡萄牙上市。我國(guó)于2006年9月批準(zhǔn)德國(guó)AWD公司的馬來酸氟吡汀膠囊進(jìn)口，商品名：科達(dá)得龍 (Katadolon(R))。
馬來酸氟吡汀是一種選擇性神經(jīng)原鉀通道開放劑，口服容易吸收，具有止痛，肌肉松弛和神經(jīng)保護(hù)三重功效，對(duì)多種原因引起的疼痛均有鎮(zhèn)痛作用。與阿片受體無(wú)親和力，也不抑制前列腺素的合成，不被納洛酮拮抗，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度(ED50) 弱于美沙酮、丁丙諾啡和嗎啡，約為嗎啡的50%，與噴他佐辛相當(dāng)，強(qiáng)于哌替啶、可待因、非那西丁和對(duì)乙酰氨基酚。如在熱板法實(shí)驗(yàn)中，氟吡汀的作用強(qiáng)度( ED50為 32mg/Kg，灌胃給藥) 大約是嗎啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和撲熱息痛強(qiáng)10倍。在清醒犬牙髓電刺激實(shí)驗(yàn)中，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度(ED50為 3.5mg/Kg，灌胃給藥)與噴他佐辛相當(dāng)。
本品口服吸收約90%，直腸給藥吸收70%?？诜?0～30min即顯現(xiàn)藥理效應(yīng)，作用持續(xù)時(shí)間為3～5h。血漿半衰期為8～11h。該藥在機(jī)體組織中，主要在肝臟代謝，約有70%的藥物經(jīng)腎臟消除。馬來酸氟吡汀對(duì)各種疾病引起的疼痛有抑制作用，其鎮(zhèn)痛效果介于美沙酮和撲熱息痛之間。作用于中樞，但沒有抑制呼吸和心血管系統(tǒng)和影響咳嗽中樞的藥理活性，也不產(chǎn)生便秘和尿潴留。長(zhǎng)期服用不產(chǎn)生耐受性和依賴性。無(wú)市場(chǎng)上銷售的止痛藥的毒副反應(yīng)，如成癮、消化道癥狀等。長(zhǎng)期服用數(shù)年后療效不但不降低，反而可以減少服用量?？傊R來酸氟吡汀具有良好的臨床應(yīng)用前景。
臨床應(yīng)用顯示，氟吡汀主要用于各種類型的中等程度的急性疼痛的治療，如外科手術(shù)、創(chuàng)傷等引起的疼痛以及頭痛/偏頭痛及腹部痙攣等。Rieth-muller-Winzen報(bào)道，采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照，給586例手術(shù)疼痛患者口服或直腸給予氟吡汀后，其鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)于鎮(zhèn)痛新和二氫可待因，并顯著強(qiáng)于安慰劑組。McMahon等也報(bào)道，采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照，給187例外陰切開術(shù)疼痛患者單劑服用200mg氟吡汀，其鎮(zhèn)痛效果與單用650mg醋氨酚相當(dāng)，明顯優(yōu)于安慰劑組，同時(shí)給207例普通手術(shù)患者口服氟吡汀200mg，其鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于可待因60mg，也明顯強(qiáng)于安慰劑組。另?yè)?jù)報(bào)道，口服氟吡汀100mg，tid，連續(xù)3d對(duì)因創(chuàng)傷而實(shí)施矯形外科術(shù)的患者有效，在服用后4～6h，氟吡汀的作用明顯優(yōu)于撲熱息痛500mg。單劑量服用氟吡汀100mg對(duì)新近創(chuàng)傷性疼痛有效，對(duì)扭傷所致疼痛的治療效果優(yōu)于挫傷引起的疼痛。單劑量服用100mg還可治療運(yùn)動(dòng)傷。多中心隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究顯示，氟吡汀100或200mg單用或多次應(yīng)用的鎮(zhèn)痛效力與非甾體抗炎藥舒洛芬200mg、雙氯酚酸50mg、酮洛芬50mg和阿片鎮(zhèn)痛藥可待因60mg、噴他佐辛50～100mg以及作用于外周的鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛650mg相當(dāng)。此外，氟吡汀單劑量應(yīng)用后2～6h，其鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于舒洛芬，表現(xiàn)為其出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用的時(shí)間更早、作用更強(qiáng)。
化學(xué)性質(zhì)
從異丙醇結(jié)晶，熔點(diǎn)115-116℃。5%乙醇溶液是無(wú)色的，但暴露在空氣中20h后變成綠色。急性毒性LD
50小鼠，大鼠(mg/kg)：617，1660口服。
鹽酸氟吡汀(Flupirtine Hydrochloride)：C15 H17FN4O2?HCl。從水結(jié)晶，熔點(diǎn)214-215℃。
馬來酸氟吡汀(Flupirtine Maleate)：C15H17FN4O2?C4H4O4。[75507-68-5]。從異丙醇得無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)175.5～176℃。為結(jié)晶體A和B的混合物；最好含60%-90%的A。
用途
作用于中樞，但無(wú)抑制呼吸或鎮(zhèn)咳等阿片樣特性。用于手術(shù)、外傷、燒傷所致的疼痛以及牙痛等作短期治療之用。
生產(chǎn)方法
2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和對(duì)氟芐胺反應(yīng)，生成的產(chǎn)物再還原、氯甲酸乙酯?；詈蠛婉R來酸在異丙醇中作用，得馬來酸氟吡汀。
氟吡汀
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品