他伐硼羅性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
他伐硼羅Tavaborole (AN-2690) 是一種抗真菌劑，能夠抵抗毛癬菌屬，有效治療甲真菌病。
他伐硼羅 (Tavaborole，商品名Kerydin?)是Anacor公司首個(gè)基于硼的局部用抗真菌藥物，于2014年7月7日經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于局部治療趾甲真菌感染。Anacor專注于基于硼元素的藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，根據(jù)其最新的消息，Tavaborole未來也可用于手指甲感染。
Tavaborole通過與細(xì)胞質(zhì)亮氨酰氨酰基轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）合成酶形成加合物來阻止細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮其抗真菌活性。
他伐硼羅是一種具有氨酰-tRNA 合成酶抑制作用的含硼抗真菌劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。 據(jù)報(bào)道，tavaborole 通過抑制氨?；D(zhuǎn)移核糖核酸 (tRNA) 合成酶 (AARS) 來抑制真菌蛋白質(zhì)合成，AARS 在遺傳密碼翻譯過程中催化正確的氨基酸與其相應(yīng)的 tRNA 的連接。 Tavaborole 于 2014 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療甲真菌病。
單次給藥后，Tavaborole的平均峰值濃度（Cmax）為3.54±2.26 ng/mL），平均AUClast為44.4±25.5 nghr/mL。每日給藥， 2周后，平均Cmax為5.17±3.47 ng/mL，平均AUCτ為75.8±44.5 nghr/mL。此外，Tavaborole經(jīng)局部給藥5天后顯示出抗真菌作用，半衰期為 28.5h，而且主要通過腎臟清除代謝產(chǎn)生的硫酸鹽結(jié)合物和苯甲酸代謝物。
FDA 是基于兩項(xiàng)共納入1194例患者的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)確定Tavaborole的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)將Tavaborole與含有活性護(hù)膚品成分的局部賦形劑相對比。主要終點(diǎn)為“完全治愈”，定義為趾甲完全干凈（0% 的臨床病變），同時(shí)KOH測試及培養(yǎng)陰性確定真菌感染治愈。在兩個(gè)試驗(yàn)中，完全治愈的比例分別6.5% 和9.1%，各自使用賦形劑的對照組完全治愈的比例為0.5%和1.5%。次要終點(diǎn)為“完全或接近完全治愈”，即真菌感染治愈的同時(shí)臨床病變小于10%，或者僅有真菌感染的治愈。在這兩方面Tavaborole均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。Tavaborole通常具有良好的耐受性，據(jù)報(bào)道大多數(shù)不良事件為輕度且與治療無關(guān)。超過1% 的參與者發(fā)生的與治療相關(guān)的不良事件包括應(yīng)用部位剝落，應(yīng)用部位紅斑和應(yīng)用部位皮炎以及趾甲向內(nèi)生長[5, 6]。
2010年8月，中科院上海生命科學(xué)研究員生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王恩多研究組在Biochemical Journal發(fā)表研究論文：抗廣譜藥物AN2690的真核亮氨酰-tRNA合成酶的轉(zhuǎn)移后的編校功能。
該研究組已經(jīng)揭示亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)具有多條編校途徑，其轉(zhuǎn)移后編校結(jié)構(gòu)域位于插入活性中心的長的連接肽鏈1 (Connective Peptide 1, CP1）結(jié)構(gòu)域。美國Anacor制藥公司篩選出一種編號(hào)為AN2690的廣譜抗真菌藥5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1- benzoxaborole，它使酵母LeuRS的氨基?；盍ο陆?喪失轉(zhuǎn)移后的編校。生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究證實(shí)，該化合物與位于酶的CP1結(jié)構(gòu)域的tRNA的3’末端共價(jià)結(jié)合，其作用靶點(diǎn)是真菌LeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域(Science, 2007, 316, 1759-1761)。
王恩多實(shí)驗(yàn)室的周小龍博士基于真核來源的賈第蟲LeuRS（GlLeuRS）的結(jié)構(gòu)和功能的研究，研究和比較了GlLeuRS和人胞質(zhì)LeuRS（hcLeuRS）存在于CP1中一個(gè)稱為真核專一的插入片段1（Eukarya-Specific Insertion 1, ESI）的元件，發(fā)現(xiàn)ESI參與氨基酸活化、tRNA氨基?；娃D(zhuǎn)移后編校反應(yīng)，但不影響轉(zhuǎn)移后編校反應(yīng)編校的特異性。研究揭示出GlLeuRS的轉(zhuǎn)移后編校功能是其C-端的tRNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和CP1結(jié)構(gòu)域協(xié)同作用的結(jié)果。AN2690不影響GlLeuRS的tRNA亮氨?；盍娃D(zhuǎn)移后的編?；盍Γ绊慼cLeuRS的這兩種活力。這說明GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域有細(xì)微的差異。在GlLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域中引入關(guān)鍵的突變點(diǎn)則可以恢復(fù)AN290抑制兩種活力的作用。
本篇工作的意義在于：發(fā)現(xiàn)LeuRS的結(jié)構(gòu)在進(jìn)化過程中逐漸變化，隨之其功能也相應(yīng)微調(diào)；GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域的差異將為針對GlLeuRS的編校活性結(jié)構(gòu)域?yàn)榘悬c(diǎn)設(shè)計(jì)治療賈第蟲病的專一藥物提供依據(jù)，而該藥物應(yīng)該對人細(xì)胞無影響。
他伐硼羅
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