阿普斯特性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
阿普斯特( apremilast)由美國(guó)Celgene 生物技術(shù)公司開發(fā)，2014年3月21日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)的治療。
名稱：阿普斯特 別名：N/A，CC-10004
英文名：apremilast
商品名：Otezla
中文名稱：S)-2-［1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一?4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮
英文化學(xué)名：(+)-N-［2-［1(S)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl) ethyl］-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl］acetamide
分子式：C22H24N2O7S
分子量：460.5
CAS號(hào)：608141-41-9
原研公司：Celgene 公司
藥理分類：磷酸二酯酶-4（PDE-4）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）雙重抑制劑
適應(yīng)癥：銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎
目前階段：III 期臨床
給藥途徑：口服
圖1-阿普斯特的結(jié)構(gòu)式
阿普斯特（apremilast）是由美國(guó)Celgene公司研發(fā)的一種口服、選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，商品名稱Otezla，該藥是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于斑塊型銀屑病治療的PDE4抑制劑，用于適合光療和系統(tǒng)療法的中度至重度斑塊型銀屑病（Plaque Psoriasis）成人患者的治療。
2014年3月21日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Otezla (apremilast)用于治療活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)成人患者。大多數(shù)人先出現(xiàn)銀屑病，而后被診斷患有PsA。關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹是PsA的主要體征和癥狀。目前被批準(zhǔn)用于PsA的藥物有糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑及白介素-12/白介素-23抑制劑。
Otezla是一種磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，其安全性及有效性基于三項(xiàng)由1493名活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者參與的3期臨床試驗(yàn)。Otezla治療患者與安慰劑患者相比，其PsA體征及癥狀顯示有改善，apremilast組與安慰劑組的ACR20應(yīng)答率分別為32-41%、18-19%。阿普斯特是一個(gè)全新作用機(jī)制的口服抗風(fēng)濕藥物，與目前臨床常用的anti-TNF單抗有區(qū)別，EvaluatePharma預(yù)測(cè)2018年銷售額為12.19億美元。
Otezla治療患者應(yīng)定期讓衛(wèi)生保健專業(yè)人員監(jiān)測(cè)其體重。如果出現(xiàn)無(wú)法解釋或臨床上明顯的體重減輕，應(yīng)對(duì)體重減輕進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)考慮中止治療。Otezla治療患者與安慰劑患者相比，抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)有所增加。
在臨床試驗(yàn)中，Otezla用藥患者最常見(jiàn)的副作用有腹瀉、惡心和頭痛。Otezla由位于新澤西班州Summit的塞爾基因公司生產(chǎn)。
圖1為美國(guó)Celgene公司生產(chǎn)的阿普斯特片（商品名稱：Otezla）。
1、體內(nèi)活性研究
首先把正常人的皮膚移植到米色嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠的身上，移植4周后，以銀屑病病人的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）來(lái)刺激皮膚。注射NK細(xì)胞兩周后，把小鼠分為3組，每組7只，分別經(jīng)口服給予阿普司特、環(huán)孢霉素安慰劑。阿普司特組和環(huán)孢素組在組織學(xué)特征上有部分或完全恢復(fù)的比率分別為57.1%、42.9%。結(jié)果表明本藥品能有效地減少表皮厚度，同時(shí)能有效降低TNF-α、細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）和人類白細(xì)胞抗原DR（HLA-DR）等炎癥相關(guān)物質(zhì)的濃度，其藥效作用優(yōu)于環(huán)孢素組。
2、藥動(dòng)學(xué)
患者po阿普司特20 mg/d，觀察29 d的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。半衰期（t1/2）為 8.2 h，藥時(shí)曲線下面積為 1.799μg/mL，血漿藥物達(dá)峰時(shí)間（tmax）為 2 h，生物利用度為 10.4 L/h，分布容積為 128 L，平均穩(wěn)態(tài)的血漿最大濃度（Cmax）為 0.207 μg/mL（0.450 μmol/L），該濃度下阿普司特能有效抑制約 70%由外周血單核細(xì)胞（PBMC）誘導(dǎo)的脂多糖（LPS）所產(chǎn)的THF-α。
與同類藥物相比阿普斯特（商品名稱：Otezla）具有以下優(yōu)勢(shì)：
1、它可抑制多種促炎癥介質(zhì)（PDE-4、TNF-α、IL-2、干擾素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而發(fā)揮抗炎作用。
2、磷酸二脂酶4（PDE4）選擇性抑制劑，除批準(zhǔn)用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎外，2014年9月FDA批準(zhǔn)用于光療或全身療法的中重度治療斑塊狀銀屑病患者。是首個(gè)也是唯一獲準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病的PDE4抑制劑。
3、臨床試驗(yàn)顯示，阿普斯特可減少中重度斑塊狀銀屑病患者的紅斑、增厚和脫屑。
4、臨床試驗(yàn)證明阿普斯特耐受性好，不良反應(yīng)較小，臨床試驗(yàn)中Otezla治療組與安慰劑比較，患者顯示PsA體征和癥狀的改善，包括觸痛、關(guān)節(jié)腫脹和身體功能。
5、其他適應(yīng)癥正在做臨床，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊髓炎、白塞氏病、潰瘍性結(jié)腸炎等。市場(chǎng)潛力較大。
【注冊(cè)分類】按照注冊(cè)管理方法的要求，原料為3.1類，片劑為3.1。
【劑型及規(guī)格】原料及片劑，10mg，20mg，30mg。
【適應(yīng)癥】適用于為治療有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成年患者。
本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-08-14）。
阿普斯特相關(guān)專利信息：
化合物：WO0025777，國(guó)內(nèi)無(wú)專利。
用途：ZL03811093.8/ZL200610137407.4，2023.03.20。
晶型：CN200880129462.6，2008.03.27。
1、以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(1)為原料，在四氫呋喃中與二甲基亞砜(在四氫呋喃中經(jīng)正丁基鋰預(yù)處理)反應(yīng)得到烯胺衍生物(2)，隨后在三氟乙醇溶液中于50 ℃下經(jīng)不對(duì)稱氫化還原得到所需的S型胺(3)。向3的甲醇溶液中加入N-乙酰-L-亮氨酸得到對(duì)應(yīng)的鹽(4)，最后與苯并呋喃衍生物(5)在乙酸中回流，經(jīng)縮合反應(yīng)得到阿普斯特。5可由3-硝基鄰苯二甲酸經(jīng)硝基還原后，再與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)制得。合成路線如下：
2、以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在六甲基二硅胺基鋰四氫呋喃溶液中生成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的亞胺，再與二甲基砜、正丁基鋰和三氟化硼的乙醚溶液在78℃下反應(yīng)得到 1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙酮（1）；甲醇為溶劑，化合物1與N-乙酰-L-亮氨酸經(jīng)化學(xué)拆分得到S型異構(gòu)體化合物（2）；化合物2與3-N-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐在醋酸中回流，經(jīng)縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物阿普司特
。合成路線如下：
本品特異性地以PDE-4為靶點(diǎn)來(lái)調(diào)控先天免疫細(xì)胞中促炎和抗炎介質(zhì)的表達(dá)。在單核細(xì)胞核樹突細(xì)胞中，來(lái)源于Toll樣受體（TLR4）途徑的促炎信號(hào)會(huì)引起轉(zhuǎn)錄核因子kappa B（NF-κB）的激活以及促炎介質(zhì)的表達(dá)，如IL-23、TNF-α 和IFN-g。來(lái)源于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）如前列腺素結(jié)合蛋白的信號(hào)通過(guò)刺激G蛋白α亞基（Gas）來(lái)激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），從而產(chǎn)生cAMP。在白細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中，cAMP會(huì)被PDE-4水解成AMP。阿普司特作為 PDE-4 的抑制劑能增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，從而激活cAMP 依賴性蛋白激酶A（PKA），同時(shí)激活環(huán)核苷酸–門控離子通道，PKA的活化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子中cAMP反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合家族的磷酸化，同時(shí)激活轉(zhuǎn)錄因子1（ATF-1）。在特定細(xì)胞如巨噬細(xì)胞中，這些因子如IL-10會(huì)結(jié)合到CRE基因啟動(dòng)子的結(jié)合位點(diǎn)上增加細(xì)胞基因的表達(dá)，CRE 驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄激活會(huì)集合共激活因子如CREB結(jié)合蛋白（CBP）、同源蛋白p300等。從NF-κB集合來(lái)的CBP 和p300會(huì)抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性降低NF-κB依賴性基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致IL-23、TNF-α和 IFN-g的降低。炎癥反應(yīng)的應(yīng)答降低會(huì)使免疫細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)降低，同時(shí)減少角質(zhì)形成細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增殖激活，降低銀屑病的表皮增厚以及關(guān)節(jié)炎中的滑膜損害。
1、抑郁
使用本品治療時(shí)，發(fā)生抑郁的不良反應(yīng)與其劑量增加有相關(guān)性。因此，有抑郁和/或自殺想法或行為史的患者使用本品前應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益。對(duì)患者、護(hù)理人員和家屬應(yīng)告知需警戒抑郁、自殺想法或其他情緒變化的出現(xiàn)或惡化;如果有此類情況發(fā)生，應(yīng)及時(shí)處理并仔細(xì)評(píng)價(jià)是否繼續(xù)使用本品。
2、體重減輕
使用本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)體重，如發(fā)生不能解釋或臨床意義的體重減輕，應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并考慮終止應(yīng)用本品。
3、不良反應(yīng)
常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和上腹痛等，絕大多數(shù)屬輕度或中度，大多在4周內(nèi)消失。
Apremilast (CC-10004)是一種口服生物有效的PDE4和TNF-α抑制劑，IC50分別為74 nM和77 nM。
Apremilast抑制PDE4比其他PDE家族的cAMP 或cGMP水解酶更有效。Apremilast作用于多種類型的細(xì)胞，具有廣泛的抗炎活性，抑制TNF-α,IL-12和IL-23的產(chǎn)量，及NK和角質(zhì)形成細(xì)胞的反應(yīng)。Apremilast抑制IL-8中酵母多糖誘導(dǎo)的PMN產(chǎn)生，IC50為94 nM。Apremilast 抑制fMLF誘導(dǎo)的PMN CD18 和CD11b表達(dá)，IC50分別為390 nM 和 74 nM, 且抑制fMLF誘導(dǎo)的PMN與HUVECs 粘連，IC50 為150 nM。Apremilast 抑制角質(zhì)形成細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生, 通過(guò)測(cè)量細(xì)胞內(nèi)ATP水平發(fā)現(xiàn)Apremilast對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞存活力沒(méi)有影響。
在有人類微粒體(t1/2>60 min)存在時(shí)，Apremilast是穩(wěn)定的。90%蛋白在人體血漿中結(jié)合?？诜挽o脈給藥雌性大鼠，顯示Apremilast具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，低清除力，適中的容積分布，口服生物利用度為64%。Apremilast在體內(nèi)處理LPS誘導(dǎo)的TNF-α抑制大鼠模型，檢測(cè)Apremilast抑制TNF-α的能力，測(cè)定ED50為0.03 mg/kg。Apremilast處理另一個(gè)LPS誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞大鼠模型，ED50為0.3 mg/kg 到 0.9 mg/kg。
1、阿普斯特不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)1，OAT3，OCT2以及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1和OATP1B3或乳癌耐藥蛋白(BCＲP)的抑制劑。
2、在體外，阿普斯特雖然是一種P-糖蛋白(P-gp)的底物，但在體內(nèi)的生物利用度＞70%，與酮康唑(DDI研究CYP3A和P-gp抑制劑) 未發(fā)現(xiàn)有顯著的相互作用。因此，不會(huì)抑制P-gp的全身濃度。
3、阿普斯特(30 mg，qd，po)與口服避孕藥、酮康唑或氨甲蝶呤同時(shí)服用，尚未觀察到顯著藥動(dòng)學(xué)相互作用。
4、CYP 450誘導(dǎo)劑利福平(600 mg，qd，po，共 15 d)與阿普斯特(30 mg，qd，po)同時(shí)服用，結(jié)果導(dǎo)致阿普斯特的AUC和Cmax分別降低 72%和 43%。
[1] 陳建超編譯. 阿普斯特( apremilast). 中國(guó)藥物化學(xué)雜志. 2014. 24（5）.
[2] 趙倩, 孫悅, 石玉,等. 磷酸二酯酶-4抑制劑阿普司特[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2014, 29(4): 428-433.
[3] 吳愛(ài)萍，張志葉，王莉. 治療銀屑病關(guān)節(jié)炎新藥阿普斯特的藥理作用及臨床評(píng)價(jià). 新藥述評(píng)與論壇.
中國(guó)新藥雜志 2015, 24 (9).
說(shuō)明：所給資料有限，主要總結(jié)了其制備方法、藥理作用機(jī)理及其安全性方面的文獻(xiàn)，為其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用打下基礎(chǔ)。
用途
適用于為治療有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成年患者。
阿普斯特
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