952021-60-2
中文名稱
PF 477736
英文名稱
PF 477736
CAS
952021-60-2
分子式
C22H24N7O2
分子量
418.472
MOL 文件
952021-60-2.mol
更新日期
2025/02/26 11:29:05
952021-60-2 結構式
基本信息
中文別名
化合物PF477736Α-氨基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-EF][2,3]苯并二氮雜革-8-基]-環(huán)己烷乙酰胺
(ALPHAR)-ALPHA-氨基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-EF][2,3]苯并二氮雜卓-8-基]環(huán)己烷乙酰胺
英文別名
PF-736CS-237
PF0044736
PF 477736
PF0477736
PF-0044736
PF-00477736
PF-736,PF-00477736
PF 477736 USP/EP/BP
PF 477736(PF-0044736)
所屬類別
生物化工：Chk 抑制劑物理化學性質(zhì)
密度1.56
儲存條件2-8°C
溶解度二甲基亞砜：≥20mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)11.79±0.20(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色黃色
InChIKeyNDEXUOWTGYUVGA-LJQANCHMSA-N
常見問題列表
生物活性
PF-477736是一種有效的，選擇性，ATP競爭性Chk1抑制劑，Ki為0.49 nM，也抑制VEGFR2， Aurora-A， FGFR3， Flt3， Fms (CSF1R)， Ret和Yes。作用于Chk1比作用于Chk2選擇性高100倍左右。Phase 1。體外研究
PF 477736(128 nM)作用于CA46 和 HeLa細胞，廢除Camptothecin誘導的DNA損傷檢查點，這種作用具有劑量依賴性。PF 477736作用于HT29細胞，有效廢除Gemcitabine誘導的S期停滯，使凋亡細胞群相應增加。PF 477736(540 nM)作用于HT29細胞，增強Gemcitabine誘導的細胞毒性,這種作用具有時間和劑量依賴性。在MTT法檢測中，PF 477736增強一組化療劑作用于廣譜p53缺失的人類癌細胞系的抑制生長活性。PF 477736(360 nM)作用于Gemcitabine停滯的細胞，誘導H2AX磷酸化強度劇增，DNA損傷位點附近產(chǎn)生大量的γ-H2AX分子。 PF 477736(0.5 nM)作用于HL-60細胞，在Curcumin存在時，選擇性抑制p73和p53磷酸化。 PF 477736(360 nM)作用于COLO205細胞，抑制Docetaxel誘導的組蛋白 H3 (Ser10) 和 Cdc25C (Ser216)磷酸化，且增強凋亡。 PF 477736(250 nM)與MK-1775聯(lián)用作用于OVCAR-5細胞，具有顯著的協(xié)同細胞毒性。PF 477736(250 nM)與MK-1775 聯(lián)用作用于OVCAR-5細胞，導致DNA含量介于2N和4N之間的細胞累積。PF 477736(250 nM)與MK-1775聯(lián)用作用于OVCAR-5細胞，DNA復制結束前產(chǎn)生過早的有絲分裂，受損的DNA導致細胞凋亡。體內(nèi)研究
PF 477736按4 mg/kg劑量處理大鼠，終末半衰期(T1/2)為2.9小時, AUC為5.72 μg×hr/mL，CLp為11.8 mL/min/kg。PF 477736按Gemcitabine的最大耐受劑量處理攜帶Colo205移植瘤的小鼠模型，增強抗腫瘤活性，這種作用具有劑量依賴性。PF 477736(12 mg/kg)處理攜帶Colo205移植瘤的小鼠模型，誘導組蛋白 H3 (Ser10)磷酸化和磷酸化組蛋白 H2AX增加。 PF 477736(15 mg/kg)腹腔注射處理COLO205和MDA-MB-231，移植瘤模型，增強Docetaxel誘導的腫瘤生長抑制和腫瘤生長延遲。 PF 477736 (10 mg/kg ，腹腔注射，每天一次) 與MK-1775 (30 mg/kg，口服處理，每天兩次) 聯(lián)用作用于攜帶OVCAR-5移植瘤的小鼠，增強抑制腫瘤生長的效果。生物活性
PF-477736 (PF-736, PF-00477736)是一種有效的，選擇性的，ATP競爭性Chk1抑制劑，無細胞試驗中Ki為0.49 nM，也抑制VEGFR2， Aurora-A， FGFR3， Flt3， Fms (CSF1R)， Ret和Yes。作用于Chk1比作用于Chk2選擇性高100倍左右。Phase 1。靶點
| Target | Value |
|
Chk1
(Cell-free assay) | 0.49 nM(Ki) |
|
VEGFR2
(Cell-free assay) | 8 nM(Ki) |
|
Fms
(Cell-free assay) | 10 nM(Ki) |
|
YES
(Cell-free assay) | 14 nM(Ki) |
|
Chk2
(Cell-free assay) | 47 nM(Ki) |
體外研究
PF 477736(128 nM)作用于CA46 和 HeLa細胞，廢除Camptothecin誘導的DNA損傷檢查點，這種作用具有劑量依賴性。PF 477736作用于HT29細胞，有效廢除Gemcitabine誘導的S期停滯，使凋亡細胞群相應增加。PF 477736(540 nM)作用于HT29細胞，增強Gemcitabine誘導的細胞毒性,這種作用具有時間和劑量依賴性。在MTT法檢測中，PF 477736增強一組化療劑作用于廣譜p53缺失的人類癌細胞系的抑制生長活性。PF 477736(360 nM)作用于Gemcitabine停滯的細胞，誘導H2AX磷酸化強度劇增，DNA損傷位點附近產(chǎn)生大量的γ-H2AX分子。 PF 477736(0.5 nM)作用于HL-60細胞，在Curcumin存在時，選擇性抑制p73和p53磷酸化。 PF 477736(360 nM)作用于COLO205細胞，抑制Docetaxel誘導的組蛋白 H3 (Ser10) 和 Cdc25C (Ser216)磷酸化，且增強凋亡。 PF 477736(250 nM)與MK-1775聯(lián)用作用于OVCAR-5細胞，具有顯著的協(xié)同細胞毒性。PF 477736(250 nM)與MK-1775 聯(lián)用作用于OVCAR-5細胞，導致DNA含量介于2N和4N之間的細胞累積。PF 477736(250 nM)與MK-1775聯(lián)用作用于OVCAR-5細胞，DNA復制結束前產(chǎn)生過早的有絲分裂，受損的DNA導致細胞凋亡。
體內(nèi)研究
PF 477736按4 mg/kg劑量處理大鼠，終末半衰期(T
1/2
)為2.9小時, AUC為5.72 μg×hr/mL，CLp為11.8 mL/min/kg。PF 477736按Gemcitabine的最大耐受劑量處理攜帶Colo205移植瘤的小鼠模型，增強抗腫瘤活性，這種作用具有劑量依賴性。PF 477736(12 mg/kg)處理攜帶Colo205移植瘤的小鼠模型，誘導組蛋白 H3 (Ser10)磷酸化和磷酸化組蛋白 H2AX增加。 PF 477736(15 mg/kg)腹腔注射處理COLO205和MDA-MB-231，移植瘤模型，增強Docetaxel誘導的腫瘤生長抑制和腫瘤生長延遲。 PF 477736 (10 mg/kg ，腹腔注射，每天一次) 與MK-1775 (30 mg/kg，口服處理，每天兩次) 聯(lián)用作用于攜帶OVCAR-5移植瘤的小鼠，增強抑制腫瘤生長的效果。