844439-96-9
中文名稱
德谷胰島素
英文名稱
Insulin degludec
CAS
844439-96-9
更新日期
2025/01/02 08:50:10
分子式
C274H411N65O81S6
分子量
6103.97
MOL 文件
844439-96-9.mol
844439-96-9 結(jié)構(gòu)式
常見問題列表
I、II型糖尿病治療藥物
糖尿病是一種全球性的慢性代謝性疾病，需要終生治療。在遺傳或環(huán)境因素的作用下，胰島B細(xì)胞無法分泌胰島素或分泌量不足，就會引發(fā)糖尿病。1型糖尿病患者的胰島B細(xì)胞已經(jīng)喪失，會降解蛋白質(zhì)和脂肪作為替代的能量來源，很容易導(dǎo)致酮癥酸中毒。2 型糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，其病情會隨著胰島B細(xì)胞功能減少而逐漸惡化。早期2型糖尿病患者會以鍛煉、控制飲食及結(jié)合口服降糖藥為主要治療手段，但是隨著病程的發(fā)展，無論1型糖尿病還是2 型糖尿病，胰島素都是必須的治療手段之一。目前主要的3種長效胰島素有甘精胰島素（glargine）、地特胰島素（detemir）和德谷胰島素（degludec）。德谷胰島素由Novo Nordisk公司研發(fā)，于2012年10月在日本上市，批準(zhǔn)治療1、2型糖尿病。德谷胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上，去掉B30位的蘇氨酸，通過1個L-γ-谷氨酸連接子，將1個16碳脂肪二酸連接B29位賴氨酸上獲得的一種超長效的基礎(chǔ)胰島素類似物。這種獨特的分子結(jié)構(gòu)使其在注射前以穩(wěn)定的可溶性、雙六聚體形式存在于制劑中。
其長效作用機(jī)制主要是：皮下注射后，隨著制劑中苯酚的迅速彌散，德谷胰島素通過脂肪二酸側(cè)鏈自我聚集形成多六聚體，并于注射部位形成儲存庫，穩(wěn)定、持久地發(fā)揮其降糖作用；此后，鋅離子逐漸分散、多六聚體緩慢解離釋放出單體通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，添加的脂肪二酸側(cè)鏈與血漿白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴(kuò)散的速度，以發(fā)揮其長效降糖作用。
結(jié)構(gòu)特點
在胰島B細(xì)胞中，內(nèi)源性胰島素以六聚體結(jié)合鋅的形式存在。當(dāng)分泌時，它迅速分解為具有生物活性的單聚體，后者迅速吸收入體內(nèi)循環(huán)，但六聚體或者更大的聚合物吸收緩慢。這個理論已用于指導(dǎo)研發(fā)胰島素類似物，延遲外源性胰島素從注射部位的吸收。德谷胰島素被設(shè)計為多個六聚體的混合體，通過改變?nèi)艘葝u素分子的一個氨基酸，即去掉其B鏈第30位氨基酸，再通過1個谷氨酸連接子，將1個16碳脂肪二酸的側(cè)鏈連接到B29位上。另外在德谷胰島素的制劑中，添加苯酚、鋅，使各個六聚體相互作用結(jié)合，形成穩(wěn)定的多六聚體，從而達(dá)到緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的目的。
圖1為德谷胰島素的結(jié)構(gòu)
抗糖尿病新藥
2015年9月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)丹麥諾和諾德公司的新藥德谷胰島素（Insulin Degludec）注射劑上市，商品名為Tresiba。德谷胰島素為新一代基礎(chǔ)胰島素類似物，通過經(jīng)皮下注射后形成多六聚體，從而發(fā)揮24h超長效作用。同時獲得批準(zhǔn)的還有德谷胰島素和門冬胰島素復(fù)方制劑，商品名為Ryzodeg。部分藥代學(xué)與藥動學(xué)特點
德谷胰島素對于1型或2型糖尿病的半衰期均接近25h，對于1型糖尿病患者，其持續(xù)時間＞42h。由于其長效機(jī)制，每天注射1次可以在2～3d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，具有非常平滑穩(wěn)定的藥效學(xué)特點。另外，與甘精胰島素比較，德谷胰島素的降血糖效果的個體化差異小。在特定人群，如＞65歲的老人、兒童及肝腎損傷者中，德谷胰島素的藥動學(xué)特征也十分穩(wěn)定。胰島素累積是指重復(fù)多次給藥后，胰島素水平堆積到一個不適當(dāng)?shù)母邼舛?。這種情況通常出現(xiàn)在當(dāng)常規(guī)劑量無法控制血糖，給予額外的大劑量時，這種過度用藥容易導(dǎo)致血糖過低。對于長效胰島素，是否引起胰島素累積而導(dǎo)致低血糖風(fēng)險，是必須考慮的因素。德谷胰島素的血藥濃度從給藥當(dāng)天開始上升，2～3d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，其半衰期相對于給藥間隔時間越長，峰谷比值越低，越穩(wěn)定。在處于穩(wěn)態(tài)時，給藥間隔長或短的影響會被緩沖，不會引起胰島素累積。德谷胰島素有2個濃度: 100 U/mL、200 U/mL，2個濃度的生物等效性相同。高濃度并未使藥代學(xué)和藥動學(xué)參數(shù)改變。因為在皮下注射后，注射部位會形成一個儲存庫，從中緩慢釋放單聚體進(jìn)入毛細(xì)血管而發(fā)揮作用。單聚體的釋放率(而不是胰島素濃度) 決定了德谷胰島素的作用特性。
有關(guān)德谷胰島素的I、II型糖尿病治療藥物、結(jié)構(gòu)特點、部分藥代學(xué)與藥動學(xué)特點、生產(chǎn)工藝、作用是由Chemicalbook的玉蓮編輯整理。
生產(chǎn)工藝
德谷胰島素的生產(chǎn)工藝是通過基因工程產(chǎn)生胰島素前體，并經(jīng)過后期的蛋白修飾產(chǎn)生的。主要是通過畢赤酵母表達(dá)德谷胰島素原, 德谷胰島素原經(jīng)酶切, 再連接L-γ- 谷氨酸和16 碳脂肪二酸的化學(xué)修飾得到正確構(gòu)象的德谷胰島素。作用
機(jī)體注射后, 苯酚在注射部位迅速的彌散, 德谷胰島素快速的形成多六聚體。在鋅離子存在的情況下獨特的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)容易形成多六聚體, 由于獨特的分子結(jié)構(gòu)可以在制劑中以穩(wěn)定的可溶性雙六聚體的形式存在, 所以在注射部位形成一個儲存庫, 達(dá)到了一種延遲的作用機(jī)制。多六聚體隨著時間的延長, 緩慢的釋放解離成單體。由于單體具備脂肪酸側(cè)鏈, 所以再進(jìn)入毛細(xì)血管后彌散, 并且能夠快速的與白蛋白相結(jié)合, 最終形成了德谷胰島素在血液中的緩慢緩釋, 起到了次要的延遲作用機(jī)制, 通過這兩種主要和次要的延長作用機(jī)制, 達(dá)到了一種超長效的作用效果, 發(fā)揮其超長效降糖作用。