204656-20-2
204656-20-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
醋酸利拉魯肽
利拉魯肽雜質(zhì)
利拉魯肽/醋酸利拉魯肽
Victoza
NNC 90-1170
Liraglutide
Liraglutida
Liroglutide
Liraglutidum
Liraglutide Acetate
Liraglutide, NN2211
Liraglutide injection
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
利拉魯肽是像內(nèi)源性GLP-1一樣，結(jié)合并激活GLP-1受體—1種細(xì)胞表面受體能通過興奮性G蛋白Gs耦聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶。內(nèi)源性的GLP-1具有1.5~2min的半衰期，易被兩種廣泛存在的內(nèi)源性酶，二肽基肽酶4（DPP-4）和中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）降解。相比天然的GLP-1，利拉魯肽比較穩(wěn)定，皮下給藥后血漿半衰期為13h。這種半衰期改變，歸因于利拉魯肽結(jié)構(gòu)上的修飾，由于脂肪酸側(cè)鏈的存在，一方面棕櫚酸的疏水性自締結(jié)成為七聚體，減緩了皮下注射部位的吸收；另一方面吸收入血后與血漿白蛋白結(jié)合增加，形成緩慢釋放的儲庫，暫時避免與內(nèi)源性酶接觸并減緩釋放，使體內(nèi)吸收與分布時間延長，半衰期較天然GLP-1明顯延長。
(1)、在Fmoc-Gly-Wang樹脂上偶聯(lián)Arg
取0.15mol第2個保護氨基酸Fmoc-Arg(pbf)-OH和0.15molHOBt，用適量DMF溶解；另取0.15molDIC，攪拌下慢慢加入含有保護氨基酸的DMF溶液中，于室溫環(huán)境中攪拌反應(yīng)30分鐘，得到活化后的保護氨基酸溶液，備用。取Fmoc-Gly-Wang樹脂200g，取代值為0.25mmol/g，用2000mL30％PIP/DMF溶液去保護30分鐘，洗滌抽濾得到去Fmoc的樹脂。將活化后的第2個保護氨基酸溶液加入到已去Fmoc的樹脂中，偶聯(lián)反應(yīng)4小時，抽濾洗滌，得含2個保護氨基酸的樹脂。
(2)、接入第3～11個保護氨基酸
使用步驟(1)中的方法，將第3～11個氨基酸偶聯(lián)在樹脂上。
(3)、接入第12～14個保護氨基酸片段
取0.2mol保護氨基酸片段即Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH和0.2molHOBt，用適量DMF溶解；另取0.2molDIC，攪拌下慢慢加入至保護氨基酸DMF溶液中，于室溫環(huán)境中攪拌反應(yīng)30分鐘，得到活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液。將加入活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的11肽樹脂，偶聯(lián)反應(yīng)3～5小時，過濾洗滌，得含第14個保護氨基酸的樹脂。
(4)、接入第15～19個保護氨基酸
采用接入第2個保護氨基酸相同方法，依次接入上述對應(yīng)的第15～19個保護氨基酸。
(5)、接入第20～22個保護氨基酸片段
取0.2mol保護氨基酸片段即Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH和0.2molHOAt，用適量DMF溶解；另取0.2molDIC，攪拌下慢慢加入至保護氨基酸DMF溶液中，于室溫環(huán)境中攪拌反應(yīng)30分鐘，得到活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液。將加入活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的19肽樹脂，偶聯(lián)反應(yīng)3～5小時，過濾洗滌，得含第22個保護氨基酸的樹脂。
(6)、接入第23～29個保護氨基酸
采用接入第2個保護氨基酸相同方法，依次接入上述對應(yīng)的第23～29個保護氨基酸。
(7)、接入第30～31個保護氨基酸
采用接入保護氨基酸片段的相同方法，依次接入上述對應(yīng)的第30～31個保護氨基酸。得到利拉魯肽主鏈肽樹脂。
(8)利拉魯肽主鏈肽樹脂的脫alloc保護
取0.02mol四三苯基磷鈀和0.3mol嗎啉溶解在3000mlTHF溶液中，制成脫保護試劑備用。利拉魯肽主鏈肽樹脂，分別用適量的15％三乙胺/DCM洗滌3次，THF/DCM洗滌3次抽干備用；將脫保護試劑加入到利拉魯肽主鏈肽樹脂中，通入氮氣，進行脫除alloc保護反應(yīng)。脫保護時間為5-10小時，進過KaiserTest檢測是否脫除alloc保護。
(9)接入側(cè)鏈Glu和Pal
采用接入保護氨基酸片段的相同方法，依次接入上述對應(yīng)的側(cè)鏈Glu和Pal。得到利拉魯肽肽樹脂。
利拉魯肽有以下藥理作用：
- 對胰島β細(xì)胞的保護作用
- 降低體質(zhì)量的作用
- 利拉魯肽對心血管的作用
- 對肝臟的保護作用
- 對阿爾茨海默癥(AD)的治療作用
利拉魯肽是第一個也是目前唯一一個人GLP-1（胰高素樣肽-1）類似物，在歐洲美國日本已獲廣泛應(yīng)用。胰高素樣肽-1是一種腸促胰素，當(dāng)口服攝入營養(yǎng)物質(zhì)時，胰高素樣肽-1可以促進胰島素的分秘，但人體的GLP-1可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解。利拉魯肽是GLP-1受體完全激動劑，其97%的氨基酸序列和人GLP-1分子相同。人結(jié)構(gòu)上說，兩個分子間只有兩處存在差別，首先C16脂肪酸在第26位上通過谷氨酸連接到賴氨酸上。其次，在第34們上賴氨酸被精氨酸所替代，以確保C16側(cè)鏈只能結(jié)合在第26位上。脂肪酸側(cè)鏈可以使利拉魯肽在血夜中與白蛋白可逆性地結(jié)合，使利拉魯肽的作用時間延長，且增強對DPP-4酶降解的抵抗，脂肪酸側(cè)鏈還可以使利拉魯肽分子在注射部位自交聯(lián)成七聚體，從而延緩其自皮下吸引，使其作用時間可長達(dá)接近24小時，每天注射一次并且可在任意時間注射，與進餐無關(guān)。
利拉魯肽是2型糖尿病治療領(lǐng)域革命性的藥物，適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，以葡萄糖濃度依賴的方式調(diào)節(jié)血糖，直接保護B細(xì)胞，增加胰島素分泌和減少a細(xì)胞不當(dāng)?shù)囊雀咛撬胤置?，通過提高飽腹感和減少熱量攝入而降低體重，降低收縮壓，越早應(yīng)用越好。利拉魯肽與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用療效顯著，不良反應(yīng)少。
以上信息由Chemicalbook的Andy編輯整理。
1.胃腸道反應(yīng)
利拉魯肽治療過程中，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，以惡心、腹瀉較為多見，均為一過性反應(yīng)，并且可耐受。當(dāng)劑量為每日1.8mg時，胃腸道不適的平均發(fā)生率為25%，該不良反應(yīng)在最初4周發(fā)生率最高，隨著時間延長將會逐漸降低。
2.免疫原性
報道了一例使用利拉魯肽注射液后皮膚出現(xiàn)紅疹、水泡的病例，在臨床上
極為罕見，但該不良反應(yīng)也可能是由于處方中的某些物質(zhì)引起的。LEAD研究中，不足10%的患者利拉魯肽抗體呈陽性，而且該副反應(yīng)不會影響降血糖的效果。
3.甲狀腺髓樣癌
在嚙齒動物的研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽導(dǎo)致了甲狀腺C細(xì)胞增生，增加了患C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險。甲狀腺C細(xì)胞增生被認(rèn)為是甲狀腺髓樣癌的前驅(qū)表現(xiàn)。研究表明，與人類治療劑量相近的利拉魯肽會引起大鼠和小鼠甲狀腺C細(xì)胞的良性腫瘤，8倍于人類使用的最高劑量令大鼠和小鼠患上了C細(xì)胞惡性腫瘤，以上發(fā)現(xiàn)與人類的甲狀腺髓樣癌是否具有相關(guān)性尚未明確。
4.急性胰腺炎
在非臨床試驗中，對ZDF大鼠皮下注射給藥1.0mg•kg－1•d－1，持續(xù)13周，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽并沒有增加胰腺炎生化和組織病理學(xué)上的風(fēng)險標(biāo)志物，胰腺的外分泌沒有受到影響。然而，臨床研究靈長類動物胰腺組織病理學(xué)的變化對人類風(fēng)險評估仍十分必要。美國FDA不良事件報道中心報道了在Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床試驗中，應(yīng)用利拉魯肽治療的4257個患者中有7例罹患胰腺炎。但2型糖尿病患者本身患胰腺炎的概率就是正常人的3倍，很難確定該并發(fā)癥是否與用藥有關(guān)。