83915-83-7
中文名稱
賴諾普利
英文名稱
Lisinopril Dihydrate
CAS
83915-83-7
分子式
C21H31N3O5
MDL 編號(hào)
MFCD08064198
分子量
405.49
MOL 文件
83915-83-7.mol
更新日期
2024/12/24 16:10:44
83915-83-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
1-環(huán)己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲二水合物賴諾普利二水合物
賴諾普利
賴諾普利二水
1-[N2-((S)-羰基)-3-苯丙基]-L-賴氨?；?L-脯氨酸
賴諾普利
(S)-1-[N^<2>^-(1-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸二水合物
英文別名
LISINOPRIL-D5 HYDRATELISINOPRIL HYDRATE
(ds)-1-[n2-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-l-prolinedihydrate
(s)-1-(n(sup2)-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl)-l-prolinedihydrate
1-(n(sup2)-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl)-,dihydrate,(s)-l-prolin
renacor
N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]5-methylpyrazinecarboxamide dihydrate
Lisinopril dihydrate USP24,25 EP2000(III)
Lisinopril99%Assay
LisinoprilC21H31H305*2H20
(S) Lisinopril
(S)-1-[N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl]L-proline, Dihydrate, MK-521, Acerbon, Alapril, Carace, Coric, Novatec, Prinil, Prinivil, Tensopril, Vivatec, Zestril
(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenyl-propyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
(S)-1-(N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl)-L-proline dihydrate
Lisinopril
LISINOPRIL DEHYDRATE
(S)-1-{(S)-6-Amino-2-[((S)-1-carboxy-3-phenyl)propylamino]hexanoyl}pyrrolidine-2-carboxylic acid dihydrate
1-[Nalpha-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl]-L-proline
(S)-1-[N2-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-lysyl-proline dihydrate, MK-521
(S) -1-[N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl]-L-praline dihydrate
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗高血壓藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末，略有異臭，無(wú)味。溶解度(mg/m1)：水97，甲醇14，乙醇＜0.1，丙酮＜0.1，乙腈＜0.1，氯仿＜0.1，二甲基甲酰胺＜0.1。幾不溶于乙醚。熔點(diǎn)159-160℃(分解)。[α]405nm25約-120°(C=1，0.25mol/L pH=6.4的乙酸鋅溶液)。[α]436nm25-96°(C=1，0.25mol/L pH=6.4的乙酸鋅溶液)。
熔點(diǎn)148 °C
比旋光度25405 -120° (c = 1 in 0.25M pH 6.4 zinc acetate); 25436 -96° (c = 1 in 0.25M pH 6.4 zinc acetate)
折射率-45 ° (C=1, 0.25mol/L Zinc Acetate Buffer)
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度H2O: ≥10 mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)2.5, 4.0, 6.7, 10.1(at 25℃)
形態(tài)solid
顏色white
Merck5516
穩(wěn)定性吸濕性
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)83915-83-7(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H360D-H373
防范說(shuō)明P202-P260-P280-P308+P313-P405-P501
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xi
危險(xiǎn)類別碼20/21/22
安全說(shuō)明S22-S24/25
WGK Germany3
RTECS號(hào)TW3589990
危險(xiǎn)等級(jí)IRRITANT
海關(guān)編碼2933995300
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I)，是依那普利的賴氨酸衍生物，是世界上第3個(gè)上市的不含巰基的。ACE-I。長(zhǎng)效，每日給藥一次，且用量只有卡托普利的1/20，依那普利的1/4，口服生物利用度更好。療效顯著，對(duì)中、重型患者，要優(yōu)于卡托普利和依那普利。對(duì)心臟無(wú)直接作用，不會(huì)引起心律失常，無(wú)中樞作用，亦無(wú)血壓反跳等不良反應(yīng)，能用于伴有糖尿病、哮喘、外周血管疾病、精神病和充血性心力衰竭等癥，及對(duì)其它治療藥物有禁忌的高血壓患者。對(duì)充血性心力衰竭短期長(zhǎng)期均有效。用途二
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類的抗高血壓藥。制備方法
方法一
方法1：用叔丁氧甲酸間甲苯酯對(duì)賴氨酸進(jìn)行選擇性酰胺化以保護(hù)末端的氨基，再用氯甲酸芐酯對(duì)α位氨基進(jìn)行?；Ｗo(hù)，得化合物(I)。然后和脯氨酸芐酯縮合，氫解脫去α位氨基上的保護(hù)基和脯氨酸羧基上的保護(hù)基，再和α-氧代苯丁縮合生成Schiff’s堿，氰硼氫化鈉還原，三氟乙酸水解，得到混旋體，經(jīng)XAD-2聚苯乙烯樹(shù)脂填充柱進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離而得到賴諾普利。化合物(I)(2.20g，5.8mmo1)溶于25ml二氯甲烷，在0℃加入脯氨酸芐酯(1.54g，6.4mmo1)和三乙胺(0.88ml，6.4mmo1)。在攪拌下，一次性加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(1.31g，6.4mmo1)，攪拌1h后升至室溫，再攪拌15h。過(guò)濾除去產(chǎn)生的白色的二環(huán)己基脲。濾液減壓濃縮至干，剩余物和100ml 乙酸乙酯攪拌均勻。過(guò)濾除去不溶的三乙胺鹽酸鹽，濾液依次用1mol/L鹽酸(2X25m1)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×25m1)和飽和氯化鈉溶液(2×25m1)洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，得2.85g無(wú)色油狀的化合物(Ⅱ)，收率79%。
化合物(Ⅱ)(2.85g，5.0mmo1)溶于100ml乙醇，加入0.5g乙酸和(10%鈀-炭催化劑，在室溫和0.28MPa的氫壓下氫化15h。過(guò)濾，濾液濃縮至得1.35g白色固體的化合物(Ⅲ)，收率78%。
化合物(Ⅲ)(2.68g，7.80mmo1)和2-氧-4-苯基丁酸(6.95g，39.0mmol)懸浮于70ml水，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph=7.0。在8h中，每次2ml，分批加入NaBH3CN(1.47g，23.4mmo1)在28ml水中的溶液。加畢，在室溫下攪拌過(guò)夜。和200ml濕Dowex 50(H+，50～100/μm柱一起攪拌數(shù)小時(shí)，至無(wú)氫氣逸出為止。在此期間，溶液的Ph值降至1～2，并析出黃色的膠狀物。分去該膠狀物，澄清溶液通過(guò)裝有400ml新鮮Dowex的柱子，然后洗至流出液的Ph值約5最后用2%吡啶水溶液將產(chǎn)物洗脫。減壓濃縮，得2.75g賴諾譜利粗品，收率87%。
上述得到的粗品可用XAD-2聚苯乙烯樹(shù)脂填充柱進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離，也可通過(guò)結(jié)晶來(lái)分離。把該2.75g粗品溶于10ml甲醇，過(guò)濾收集析出的白色結(jié)晶性沉淀，用甲醇洗。濾液濃縮至較小體積，產(chǎn)生更多的結(jié)晶性固體的沉淀。重復(fù)4次，得1.34g在甲醇中不溶的固體。由HPLC可知，其中89%為活性低的（R．S．S)-異構(gòu)體。把溶于甲醇的那部分(約1.41g在5ml甲醇中)加到LH-20柱(2．5×230cm)，用甲醇洗脫。收集得1.16g，其中含50：50的(S．S．S)和(R．S．S)。
也可用已用三氟乙?；鶎?duì)末端氨基進(jìn)行了保護(hù)的賴氨酸為原料，經(jīng)和光氣反應(yīng)，再和脯氨酸縮合，然后和α-氧代苯丁酸乙酯縮合，氫化還原，酸化，水解得到賴諾普利。
方法2：苯丙醛用亞硫酸氫鈉作用后，再和氰化鉀反應(yīng)，并酸化生成2-羥基-4-苯基丁酸，經(jīng)拆分得到D構(gòu)型的2-羥基-4-苯基丁酸，和芐醇酯化，然后和三氟甲磺酸酐反應(yīng)，對(duì)2位羥基進(jìn)行甲磺?；乖摿u基在用L型的賴氨酸衍生物對(duì)其的取代反應(yīng)容易進(jìn)行，取代后酸化使賴氨酸的羧基游離，接著和L型的脯氨酸芐酯反應(yīng)，最后氫化脫去所有的保護(hù)基，得到賴諾普利。
常見(jiàn)問(wèn)題列表
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑
賴諾普利為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是依那普利的賴氨酸衍生物，1987年就在美國(guó)上市用于治療高血壓，為抗高血壓病的一線治療藥物。藥理作用特點(diǎn)與依那普利(Enalapril)相似，具有強(qiáng)力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，每日服藥1次即可。對(duì)ACE的抑制作用為卡托普利的6～8倍，貝那普利的1～3倍。能使總外周阻力和血壓明顯下降，但不伴有反射性心動(dòng)過(guò)速。賴諾普利對(duì)心衰患者可降低肺楔壓，增加心搏出量，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能?？稍黾幽I血流量，降低腎血管阻力，增加腎小球?yàn)V過(guò)率。單用或與其他藥物合用治療其他抗高血壓藥治療無(wú)效的各種程度的高血壓病和腎性高血壓，也可單用或與洋地黃、利尿劑合用治療充血性心力衰竭。還可作為急性心肌梗死后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者的輔助治療。常見(jiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、賴諾普利、西拉普利、雷米普利、咪達(dá)普利、福辛普利。ACEI治療心力衰竭研究最多的是依那普利， 其次是卡托普利， 再次是雷米普利、 賴諾普利和奎那普利， 都顯示有效， 但選用哪一種ACEI效果最好尚無(wú)直接對(duì)比研究。有報(bào)道依那普利降低死亡率的作用比卡托普利更明顯， 可能和依那普利作用較強(qiáng)， 持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、 生物利用度較少受進(jìn)食物影響， 以及引起AngⅡ血漿濃度的晝夜變化較少等因素有關(guān)。
藥代動(dòng)力學(xué)
本藥口服吸收率為30%。生物利用度為25%?？诜?～4h起效，口服7h達(dá)血藥濃度高峰，持續(xù)作用時(shí)間2 h。代謝產(chǎn)物和藥物原型從腎臟排泄。 本品為羧基型，口服吸收不受食物影響，F(xiàn)約為25%～50%，Tmax為6～8h，本品不易與血漿蛋白結(jié)合，口服 10 mg后，平均Vd為1.24 L。T1/2為 12.6 h，終末T1/2約為30 h。每日服用一次，2～3d達(dá)Css。吸收后可分布于體內(nèi)各組織，尤以腎、心濃度最高，該藥在體內(nèi)不被代謝即可發(fā)揮ACE抑制作用，幾乎完全以原形從腎臟排出。 Cl平均為106 ml/min，主要通過(guò)腎臟排泄。腎功能不全時(shí)易致蓄積中毒，故需減少劑量。
用法用量
用于治療高血壓，每日1次，起始量每次10mg;維持量每次20mg口服;腎功能損害、腎性高血壓、限制水和鈉鹽攝入者及某些老年者，起始量每次2.5 ～5mg，防止癥狀性低血壓。用于治療充血性心力衰竭，每日1次，起始量每次2.5mg，維持量每次5～20mg，最大量為80mg/d。
用于治療急性心肌梗死，起始量每日1次，每次5mg口服，2d后用維持量每次10mg。
臨床評(píng)價(jià)
連續(xù)6周賴諾普利 20 mg/d和卡托普利50 mg/d治療304 例輕、中度高血壓患者研究表明，賴諾普利具有更強(qiáng)的降壓作用，降低臥位、立位血壓分別平均為2.4/1.87 kPa和 2.53/1.6 0kPa，而卡托普利分別為 2.00/1.60 kPa、1.87/1.47 kPa。前者控制血壓成功率為90%，后者為79%。24例輕至中度高血壓患者使用本品治療，口服20 mg，qd，連續(xù)4周，另設(shè)對(duì)照組10例口服氫氯噻嗪50 mg/d，結(jié)果顯示本品有效率80%，對(duì)照組為30%。國(guó)外在4個(gè)多中心研究中，對(duì)97例老年和710例青年高血壓患者應(yīng)用本品治療，20～80 mg/d，連續(xù) 6～12周，收縮壓分別下降14%和 13%，舒張壓分別下降15%和13%。
130例心衰患者使用本品治療87 例，安慰劑43例，連續(xù)8～12周，治療結(jié)果賴諾普利組較安慰劑組的活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，心功能參數(shù)明顯改善，收縮期末和舒張期末內(nèi)徑顯著減小。在CHF病人中，賴諾普利的起效時(shí)間(2～4 h)比卡托普利(0.5～1 h)和依那普利(1～2 h)為晚，故急性低血壓的發(fā)生率較后兩藥為低;一次給藥效益持續(xù)時(shí)間(24～48 h)，比卡托普利(3～4 h)和依那普利(12～24 h)明顯延長(zhǎng)。研究表明，賴諾普利2.5 ～10 mg，qd，治療不同程度的CHF，癥狀改善、運(yùn)動(dòng)耐力增強(qiáng)及改善老年患者的預(yù)后方面均優(yōu)于卡托普利，但副作用發(fā)生率兩者相近。
注意事項(xiàng)
1、病人對(duì)本品耐受性良好，頭痛和咳嗽等不良反應(yīng)常見(jiàn)。偶見(jiàn)頭暈、惡心、腹瀉、心悸、胸悶、乏力、低血壓或體位性低血壓、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血鉀升高等; 罕見(jiàn)血尿素氮或肌酐升高。約有5%的病人因不良反應(yīng)停藥。2、禁忌證 血管神經(jīng)性水腫、孕婦及哺乳期婦女、孤立腎、移植腎、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄而腎功能減退者、高鉀血癥者和對(duì)賴諾普利過(guò)敏者禁用。
3、中性粒細(xì)胞減少癥、骨髓抑制、高血鉀癥、低血壓、肝腎功能障礙、腦或冠狀動(dòng)脈供血不足、發(fā)熱性疾病、正在使用免疫抑制藥治療者、自身免疫性疾病等患者慎用。
4、用本品時(shí)發(fā)生血管性水腫時(shí)應(yīng)停用本品，皮下注射腎上腺素，靜注氫化可的松。
5、尚無(wú)人體過(guò)量方面的依據(jù)，過(guò)量使用賴諾普利后，可采用靜脈輸注生理鹽水?dāng)U容糾正低血壓，亦可通過(guò)血液透析排出藥物。