827318-97-8
中文名稱
達(dá)魯舍替
英文名稱
Danusertib
CAS
827318-97-8
分子式
C26H30N6O3
分子量
474.55
MOL 文件
827318-97-8.mol
更新日期
2024/10/22 09:47:18
827318-97-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
達(dá)努塞替達(dá)魯舍替
化合物DANUSERTIB
NP031112, NP-12
N-[5-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙?；?-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-C]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
英文別名
CS-1856CS-1969
PHA-739358
danusertib
Unii-m3X659D0fy
Danusertib USP/EP/BP
Danusertib(PHA-739358)
PHA-739358(Danusertib)
PHA-739358
PHA739358
PHA 739358
(R)-N-(5-(2-Methoxy-2-phenylacetyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo-[3,4-c]pyrazol-3-yl)-4-(4-methyl
所屬類別
生物化工：Aurora Kinase 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點>145°C (dec.)
沸點664.1±55.0 °C(Predicted)
密度1.322
儲存條件Refrigerator
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)13.70±0.20(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淺米色
常見問題列表
作用與用途
達(dá)努塞替對HL-60細(xì)胞抗腫瘤作用。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑達(dá)努塞替是泛極光激酶抑制劑，作為潛在抗癌藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床II 期實驗，具有抗慢性粒細(xì)胞白血病及難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的活性。在正常細(xì)胞中，其激酶表達(dá)僅在胸 腺組織中較高，其余組織中表達(dá)水平很低，因此可以認(rèn)為，此極光激酶抑制劑相對特異性的靶向腫瘤組織，對其它正常組織損傷性較小。而在含有致癌基因Ｒas-V12的細(xì)胞中，極光激酶B 過表達(dá)與促進(jìn)細(xì)胞癌變與侵襲有關(guān)。同時在肝癌細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞中達(dá)努塞替可通過干擾細(xì)胞有絲分裂與產(chǎn)生多倍體來抑制細(xì)胞增殖。概述
急性早幼粒細(xì)胞白血病( acute promyelocytic leukemia，APL) 是急性髓細(xì)胞白血病( acute myelocyticleukemia，AML) 的一種亞型，以骨髓及外周血中異常增多的早幼粒細(xì)胞為主要特征，占AML 的15%，預(yù)后兇險。出血并發(fā)癥是導(dǎo)致APL 早期死亡主要原因。因此，研究AML 新的治療靶點和開發(fā)新藥十分必要。極光激酶( Aurora kinase) 家族是一類結(jié)構(gòu)與功能高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞有絲分裂中起重要調(diào)控作用。其活性異常及過表達(dá)可以導(dǎo)致非整倍體的出現(xiàn)及細(xì)胞癌變。極光激酶A 和B 的過表達(dá)可促進(jìn)AML 的病情進(jìn)展，增加AML 細(xì)胞的增殖能力和侵襲性。因此，抑制極光激酶成為腫瘤治療的新策略。已有一些靶向極光激酶的抑制劑，且顯示出抑制腫瘤生長的作用，有望進(jìn)入臨床。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑達(dá)努塞替是一種有效的泛極光激酶抑制劑，對極光激酶家族成員均有抑制作用，但主要抑制極光激酶B，極具發(fā)展前景。生物活性
Danusertib (PHA-739358)是一種Aurora kinase抑制劑，作用于Aurora A/B/C，無細(xì)胞試驗中IC50為13 nM/79 nM/61 nM，適度有效作用于Abl，TrkA，c-RET和FGFR1，對Lck，VEGFR2/3，c-Kit，CDK2等作用效果稍弱。Danusertib 可誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞周期阻滯和自噬。Phase 2。靶點
| Target | Value |
|
Aurora A
(Cell-free assay) | 13 nM |
|
Abl
(Cell-free assay) | 25 nM |
|
RET
(Cell-free assay) | 31 nM |
|
TrkA
(Cell-free assay) | 31 nM |
|
FGFR1
(Cell-free assay) | 47 nM |
體外研究
Danusertib也抑制其他激酶活性，比如作用于FGFR1, Abl, Ret 和Trka時IC50分別為47, 25, 31,和31 nM。Danusertib處理野生型MEFs和p53缺陷型MEFs后，野生型細(xì)胞在有絲分裂（4N）時遭到抑制，停滯48小時，而p53缺陷型細(xì)胞在DNA為4N時不被抑制，持續(xù)有絲分裂，DNA變?yōu)?gt;8N。Danusertib處理導(dǎo)致p53蛋白水平的上升，也引起p21蛋白增多，p53在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)p21蛋白。
體內(nèi)研究
體內(nèi)研究時，25 mg/kg Danusertib靜脈注射到HL-60移植瘤鼠中，抑制75%的腫瘤生長。在體內(nèi)，Danusertib導(dǎo)致生物標(biāo)記性的調(diào)節(jié),伴隨著腫瘤生長的合適抑制和aurora激酶活性機制的預(yù)期抑制。