6024-85-7
中文名稱
延胡索乙素
英文名稱
TETRAHYDROPALMATINE HYDROCHLORIDE
CAS
6024-85-7
分子式
C21H26ClNO4
MDL 編號(hào)
MFCD00156231
分子量
391.89
MOL 文件
6024-85-7.mol
更新日期
2025/01/13 17:22:01
6024-85-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
延胡索乙素鹽酸四氫帕馬丁
2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13A-四氫-6H-異喹啉并[3,2-A]異喹啉鹽酸鹽
延胡索乙素鹽酸鹽
英文別名
(D,L)-TETRAHYDROPALMATINE HYDROCHLORIDESALOR-INT L202088-1EA
TETRAHYDROPALMATINE HYDROCHLORIDE
2,3,9,10-tetramethoxy-,hydrochloride,(+-)-berbin
tetrahydro-,hydrochloride,(+-)-palmatin
Tetrahydropalmatine, HCl
corydalis B
Tetrahydropalmatine Sulfate 10097-84-4 /
DI-TETRAHYDROPALMATINE
2,3,9,10-Tetramethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinoline hydrochloride
2,3,9,10-Tetramethoxyberbine hydrochloride
所屬類別
原料藥：鎮(zhèn)痛藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)222-223 °C (decomp)
形態(tài)Solid
顏色White to off-white
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)6024-85-7(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
中樞神經(jīng)抑制藥
延胡索乙素(dl-THP，tetrahydropalmatine) 又名四氫巴馬汀，四氫掌葉防已堿。鎮(zhèn)痛作用比哌替啶、嗎啡弱，但成癮性小，較一般解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)。對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果較好，對(duì)創(chuàng)傷或手術(shù)后疼痛或晚期癌痛的鎮(zhèn)痛效果較差。延胡索乙素鹽酸鹽是延胡索的主要活性物質(zhì)，通過拮抗紋狀體多巴胺D2受體誘導(dǎo)大鼠低血壓和心動(dòng)過緩。對(duì)腸胃系統(tǒng)及肝膽系統(tǒng)引起的疼痛有顯著療效，亦可緩解臨產(chǎn)陣痛、頭痛、腦震蕩頭痛等。還用于消除煩躁、焦慮等精神緊張狀態(tài)及醫(yī)治神經(jīng)衰弱性失眠癥。
理化性質(zhì)
無色或淡黃色片狀結(jié)晶，無臭，味微苦。熔點(diǎn)147—149℃。遇光色漸變深。極易溶于乙醚、氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水或堿溶液。其鹽酸鹽和硫酸鹽都溶于水。是外消旋體。有效的是左旋體，名叫顱痛定。熔點(diǎn)147℃。含結(jié)晶水的熔點(diǎn)115℃。有關(guān)延胡索乙素的理化性質(zhì)、來源、制備方法、藥理作用、臨床應(yīng)用、應(yīng)用注意是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-10-23）來源
延胡索乙素屬于異喹啉類生物堿。是從中藥延胡索塊莖中提取的一種生物堿。延胡索，多年生草本，高10～20厘米。塊莖球形。地上莖短，纖細(xì)，稍帶肉質(zhì)，在基部之上生1鱗片?；~和莖生葉同形，有柄;莖生葉為互生，2回3出復(fù)葉，第2回往往分裂不完全而呈深裂狀，小葉片長(zhǎng)橢圓形、長(zhǎng)卵圓形或線形，長(zhǎng)約2厘米，先端鈍或銳尖，全緣。總狀花序，頂生或?qū)θ~生;苞片闊披針形;花紅紫色，橫著于纖細(xì)的小花梗上，小花梗長(zhǎng)約6毫米; 花萼早落; 花瓣4，外輪2片稍大，邊緣粉紅色，中央青紫色，上部1片，尾部延伸成長(zhǎng)距，距長(zhǎng)約占全長(zhǎng)的一半，內(nèi)輪2片比外輪2片狹小，上端青紫色，愈合，下部粉紅色;雄蕊6，花絲連合成兩束，每束具3花藥;子房扁柱形，花柱細(xì)短，柱頭2，似小蝴蝶狀。果為蒴果?；ㄆ?月。果期5～6月。生于山地或草叢中，主產(chǎn)浙江、河北、山東、江蘇等地。
圖1為延胡索
生產(chǎn)延胡索乙素目前主要原料有元胡(延胡索)、千金藤、黃葉地不容、黃藤、夏天無等，都是提取延胡索乙素的優(yōu)質(zhì)原料。
制備方法
1.由巴馬汀為原料制得，反應(yīng)式如下：
2.以延胡索為原料
（1）苯提酸堿處理法
延胡索粗粉以10%氨水潤(rùn)濕，苯浸泡1周后以2% 鹽酸萃取酸水液放置，析出沉淀，過濾，沉淀熱水溶解，過濾，濾液氨水堿化，乙醚萃取，乙醚液蒸干，于殘留物中加三氯甲烷-乙醇混合液結(jié)晶，過濾，片狀結(jié)晶為延胡索乙素。此法屬傳統(tǒng)工藝，利用延胡索乙素在堿性下游離，再用有機(jī)溶劑提取，提取液酸化后延胡索乙素溶于酸水中，雜質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中達(dá)到分離純化目的，利用生物堿酸中溶解堿中游離的性質(zhì)分離，但最后用結(jié)晶法分離，得到的產(chǎn)品收率不會(huì)高。
（2）醇提酸堿處理柱層析法
延胡索以甲醇提取，5%乙酸水溶解，溶液以氨水堿化，乙醚萃取，乙醚層放置，濾去沉淀，濾液以 5% 氫氧化鈉溶液萃取，乙醚液濃縮，殘留物以氧化鋁柱層析，乙醚，氯仿洗脫，乙醚液部分濃縮，反復(fù)結(jié)晶，得結(jié)晶物，即含延胡索乙素。此法利用生物堿酸中溶解堿中游離的性質(zhì)分離萃取得到半成品，然后再用柱層析分離結(jié)晶，得到的產(chǎn)品收率相對(duì)較高。
（3）超臨界二氧化碳提取法
粒度以CO2為萃取劑，以70% 的量的乙醇為夾帶劑，萃取壓力20MPa，溫度 55～50～45 ℃。超臨界二氧化碳分離過程的原理是利用超臨界二氧化碳對(duì)某些特殊天然產(chǎn)物具有特殊溶解作用，利用超臨界二氧化碳的溶解能力與其密度的關(guān)系，即利用壓力和溫度對(duì)超臨界二氧化碳溶解能力的影響而進(jìn)行的。在超臨界狀態(tài)下，將超臨界二氧化碳與待分離的物質(zhì)接觸，使其有選擇性地把極性大小、沸點(diǎn)高低和分子量大小的成分依次萃取出來。當(dāng)然，對(duì)應(yīng)各壓力范圍所得到的萃取物不可能是單一的，但可以控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體，被萃取物質(zhì)則完全或基本析出，從而達(dá)到分離提純的目的，所以超臨界流體二氧化碳萃取過程是由萃取和分離組合而成的。
（4）大孔吸附樹脂法
延胡索水提液通過已處理好的大孔吸附樹脂，用水洗至洗脫液無色后以95% 乙醇洗脫，濃縮洗脫液，結(jié)晶即可，可用 40% 乙醇先洗脫干擾成分，便于分離，且保護(hù)了色譜柱，但其它生物堿可能被洗脫，實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)需要進(jìn)行取舍。
3.以千金藤為原料
醇提酸溶堿沉法
千金藤粗粉以含0.5% 硫酸的80% 乙醇濕潤(rùn)，浸泡提取3次，提取液調(diào)pH6～7，過濾，濾液濃縮至糖漿狀，過濾，濾液以氨水調(diào)堿性，過濾，沉淀以10倍量0.5 mol·L－1鹽酸液溶解，過濾，濾液濃縮結(jié)晶，得精品。此法工藝簡(jiǎn)單，利用生物堿在酸堿性條件下的溶解性分離，得到的產(chǎn)品含量不高，雜質(zhì)過大，很難得到純品。
4.以黃藤為原料
提堿沉還原法
黃藤粗粉以1%醋酸浸漬，酸液加入7% 量的氯化鈉以氨氣調(diào)pH9過濾得沉淀，干燥后以乙醇回流，乙醇液加鹽酸調(diào)pH2～3，沉淀，過濾，沉淀以硫酸，鋅還原，過濾白色沉淀溶于75% 乙醇中，過濾，濾液加氨水調(diào)pH8.5～9，過濾，得白色晶體。利用生物堿的酸中溶解堿中游離的性質(zhì)得到巴馬汀，然后還原得到產(chǎn)品。
5.以黃葉地不容為原料
（1）醇提酸溶堿沉法：黃葉地不容粗粉以95%乙醇回流提取2次，每次2h，濃縮，過濾，濾液用4%酒石酸捏溶，殘?jiān)崴礈?，合并濾液，以乙醚萃取2次，酸液以濃氨水調(diào)pH7，析出沉淀，用乙醚提3次，結(jié)晶物干燥，醚液合并濃縮，加乙醇析出結(jié)晶，以氯仿溶解、過濾，濾液濃縮，加乙醇析出結(jié)晶，反復(fù)重結(jié)晶得左旋延胡索乙素。此法也是利用生物堿的酸溶堿沉的性質(zhì)，有機(jī)溶劑除雜，反復(fù)結(jié)晶，收率較低，產(chǎn)品純度也不高。
（2）醇提結(jié)晶法：廣西地不容塊根粗粉，以乙醇回流4 次，合并乙醇液、濃縮，放置，析出結(jié)晶、過濾、干燥，得四氫巴馬汀。此法用醇提取，濃縮，結(jié)晶，工藝很簡(jiǎn)單，較難得到高純度的產(chǎn)品，反復(fù)結(jié)晶，收率也較低。 （3）苯提萃取柱層析法：取地不容根粉1kg，以0.615% 碳酸鈉潤(rùn)濕2h，然后以苯浸泡3d，共3次，合并3次苯液以鹽酸萃取，酸液以碳酸鈉堿化，堿化液以氯仿萃取濃縮氯仿液得17.5 g總堿，總堿溶于35ml 丙酮中，放置2h，析出白色結(jié)晶，結(jié)晶母液加苯2.5 ml，析出柱狀結(jié)晶，過濾，氧化鋁柱層析，得千金藤素。此法利用生物堿的酸溶堿沉的性質(zhì)，氯仿萃取得到總堿，再以柱層析法得到產(chǎn)品，屬于經(jīng)典的生物堿分離方法，能得到高純度的產(chǎn)品，而且收率也較高，適合工業(yè)化應(yīng)用。
6.以夏天無為原料
（1）超臨界 CO2萃取法
工藝過程如下: 取藥材粗粉，以氨水堿化，置HA-9508型超臨界CO2萃取儀3 L提罐中提取，萃取壓力35MPa，萃取溫度60 ℃，分離Ⅰ壓力10 MPa，分離Ⅱ壓力5MPa，分離溫度45 ℃，提取率接近90%。有效成分含量高，雜質(zhì)少。
（2）陽(yáng)離子交換法
夏天無粗粉50g，加入0.5% 鹽酸浸泡24 h，至生物堿提取完全，通過陽(yáng)離子交換樹脂后，以水、乙醇依次洗脫，將樹脂晾干，再以pH10的含氨水的乙醇液回流，提取液濃縮，80 ℃下干燥。
7.半合成工藝
（1）鹽酸巴馬汀硼氫化鉀還原法
鹽酸巴馬汀20g，置于三頸瓶中，加入800g甲醇加熱溶解，加入硼氫化鉀，室溫下反應(yīng)，蒸去三分之二甲醇后，加水?dāng)嚢?，析出白色結(jié)晶，抽濾、水洗。
（2）鹽酸巴馬汀鎳還原法
鹽酸巴馬汀1份，活性鎳粉1份，乙醇鈉0.2 份，乙醇10 份投入高壓反應(yīng)釜中，密封，通氫換氣3 次，然后通氫氣至4.5MPa，攪拌、升溫，控制釜內(nèi)溫度于85～90 ℃ 反應(yīng)2h，降溫至50 ℃ ，排氣，壓出釜內(nèi)物料并濾除活性鎳，得濾液，濃縮回收1/2 乙醇后，沖入熱蒸餾水，放置，結(jié)晶，過濾，得粗品，精制得成品。
（3）黃藤素氫化法
10倍量70% 乙醇加入適量黃藤素，水溶煮沸全溶后，加入1∶5 的硼氫化鉀反應(yīng)。
（4）鹽酸巴馬汀鋅粉還原法
鹽酸巴馬汀-水-濃硫酸 = 1∶10∶0.5(W ∶V ∶V ) ，加熱全溶后，1h內(nèi)分次加入1倍量鋅粉，不斷攪拌加熱3h，使還原完全，冷卻，加濃氨水堿化，析出固體，用氯仿提取，氯仿液用無水碳酸鉀干燥后濃縮，最后加入適量酒精，所得四氫巴馬汀用氯仿酒精混合液重結(jié)晶，mp．148～149 ℃，產(chǎn)率60%。
以上還原法主要有硼氫化鉀，鎳，鋅還原3種方法。硼氫化鉀金屬?gòu)?fù)氫化物具有四氫硼離子(BH4－) 的復(fù)鹽結(jié)構(gòu)，具有親核性，可向羰基中帶正電的碳原子進(jìn)攻，繼而發(fā)生氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移而進(jìn)行還原。鎳，鋅還原屬于催化氫化法，在催化劑存在下，有機(jī)化合物( 底物) 與氫或其它供氫體發(fā)生的還原反應(yīng)稱為催化氫化。
藥理作用
1.鎮(zhèn)痛麻醉作用本品鎮(zhèn)痛作用與中樞多巴胺受體活動(dòng)有關(guān)，左旋四氫巴馬汀可加強(qiáng)電針鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和延長(zhǎng)電針鎮(zhèn)痛后效應(yīng)作用。四氫巴馬汀可能通過阻斷 D1 多巴胺受體使腦內(nèi)紋狀體亮氨酸腦啡肽含量增加，而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
2.對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用
L-THP 對(duì)缺血性腦損傷中的神經(jīng)元具有保護(hù)作用，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)L-THP 在腦血管缺血再灌注過程中降低了內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM-1 表達(dá)，L-THP 顯著減少缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)元凋亡與其抑制鈣離子聚集有關(guān)。L-THP 能降低腦缺血時(shí)小鼠腦組織Glu含量，降低Glu /GABA 比值，這可能是L-THP 在腦缺血時(shí)腦保護(hù)作用的機(jī)制之一，為其用于臨床腦缺血治療提供一定依據(jù)。
3.對(duì)血小板聚集性的抑制作用
dl-THP( 15、7． 5mg·kg－ 1) 靜脈注射對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腦血栓形成有明顯的抑制作用，dl-THP 對(duì)二磷酸腺苷、花生四烯酸和膠原誘導(dǎo)的兔血小板聚集均有抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系，其余作用可能是通過拮抗鈣離子的作用而產(chǎn)生。
4.抗?jié)儾?抑制胃酸分泌
含有去氫延胡索甲素及小量乙素，原阿片堿的提取物，對(duì)于胃、十二指腸潰瘍病效果明顯，臨床應(yīng)用延胡索配制其他中藥口服，對(duì)胃、十二指潰瘍及胃痛、胃酸過多有治療作用，延胡索全堿具有抗大白鼠幽門結(jié)扎性潰瘍，水浸應(yīng)激性潰瘍和組胺潰瘍作用，對(duì)醋酸潰瘍雖有抑制，而對(duì)利血平潰瘍無效。dl-THP 使組胺的量效曲線非平行右移，且最大泌酸反應(yīng)下降，提示為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
5.抗腫瘤作用
dl-THP 在高濃度時(shí)對(duì)體外瘤細(xì)胞有殺傷作用。
6.對(duì)成癮藥物的戒斷作用
左旋四氫巴馬汀緩解嗎啡，海洛因等阿片類藥物及苯丙胺，甲基苯丙胺等毒品戒斷癥狀的藥理作用，對(duì)藥物精神依賴性的影響研究，為應(yīng)用其治療阿片類藥物成癮及其戒斷、防復(fù)吸領(lǐng)域提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
臨床應(yīng)用
1.靜脈注射dl-THP 對(duì)室上性心動(dòng)過速(SVT)的電生理效應(yīng)該藥明顯延長(zhǎng) A-H 間期 、房室結(jié)有效不應(yīng)期和房室結(jié)文氏周長(zhǎng) , 對(duì)竇房結(jié)功能無明顯影響 , 它延長(zhǎng)旁路前傳時(shí)間及旁路前傳有效不應(yīng)期, 明顯延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期,防止程序電刺激誘發(fā)SVT有效率77.8 %。2.抗心律失常作用
（1）治療心房顫動(dòng)，如風(fēng)濕性心臟瓣膜病、冠心病、高血壓病。
（2）對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：dl -THP 靜注對(duì)快速型室上性心律失常具有迅速轉(zhuǎn)復(fù)或減慢心室率作用 ,尤其對(duì)陣發(fā)性房顫具有較高的轉(zhuǎn)復(fù)成功率,用藥后心率減慢與用藥前比較有顯著性差異, 且無嚴(yán)重副反應(yīng)。
3.降壓作用
dl -THP 有效好的降壓效果 ,收縮壓及舒張壓均顯著降低 , 而且作用持久。其降壓機(jī)理是通過抑制平滑肌細(xì)胞膜上存在的電壓依賴性鈣通道而舒張血管, 并且可能與 dl -THP 對(duì)α受體的阻滯作用有關(guān)。
4.治療頑固性呃逆。
5.治療劇烈咳嗽。
6.dl -THP 穴位注射輔助治療小兒秋季腹瀉。
7.中西醫(yī)結(jié)合治療頑固性神經(jīng)性頭痛。
8.dl -THP 治療血管神經(jīng)性頭痛。
應(yīng)用注意
1.一般治療量不抑制呼吸，也未見成癮，但大劑量對(duì)呼吸也有一定的抑制作用。2.偶有眩暈、乏力、惡心和嗜睡，有時(shí)引起錐體外系癥狀。
3.孕婦慎用。