58861-48-6
中文名稱
2-(4-氟苯基)噻吩
英文名稱
2-(4-FLUOROPHENYL)THIOPHENE
CAS
58861-48-6
分子式
C10H7FS
分子量
178.23
MOL 文件
58861-48-6.mol
更新日期
2025/01/07 12:00:09
58861-48-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
過(guò)氧化雜質(zhì)卡格列凈羥基化雜質(zhì)
2-(4-氟苯基)噻吩
2-(對(duì)氟苯基)-噻吩
卡格列凈中間體(CAR-4)
2-(4-氟苯基)噻吩 1KG
卡格列凈,坎格列凈手性異構(gòu)體雜質(zhì)
卡格列凈中間體:2-(4-氟苯基)噻吩
2[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
2-苯基-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
英文別名
2-(4-FLAKOS BAR-1344
Canagliflozin INT2
IFLAB-BB F2108-0130
Impurity of caglitazin
Cagliflozin Impurity 14
2-(4-fluorophenyl)thiophen
Canagliflozin intermediate
2-(4-FLUOROPHENYL)THIOPHENE
Canagliflozin Intermediate I
所屬類別
醫(yī)藥中間體：噻吩類化合物物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)51.0 to 55.0 °C
沸點(diǎn)252.3±15.0 °C(Predicted)
密度1.200±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Sealed in dry,2-8°C
溶解度溶于甲醇
形態(tài)粉末晶體
顏色淺橙色至黃色至綠色
InChIInChI=1S/C10H7FS/c11-9-5-3-8(4-6-9)10-2-1-7-12-10/h1-7H
InChIKeyPURJRGMZIKXDMW-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(C2=CC=C(F)C=C2)SC=CC=1
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)58861-48-6
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
2-(4-氟苯基)噻吩是合成坎格列凈的中間體，坎格列凈(Canagliflozin，商品名Invokana)是首個(gè)獲批的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白2(SGLT2)抑制劑，于2013年3月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。Canagliflozin是近年來(lái)臨床效果最好的抗糖尿病新藥之一。2-(4-氟苯基)噻吩是該化合物合成過(guò)程中的重要中間體。2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病藥物Canagliflozin的重要中間體，所以需要對(duì)粗產(chǎn)品2-(4-氟苯基)噻吩進(jìn)行純化。該化合物物理性質(zhì)特殊，常溫下為白色固體，加熱條件下為液體。因此，難以分離提純。傳統(tǒng)的柱層析分離方法，操作繁瑣，耗時(shí)較長(zhǎng)，且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于合成該化合物的文獻(xiàn)中僅提到利用柱層析分離該化合物，可是該方法操作繁瑣，不易工業(yè)化生產(chǎn)。合成方法
1）4-氟苯乙酮在固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vilsmeier- Haack反應(yīng)，經(jīng)過(guò)加水分層，堿化，抽濾，干燥得到3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛；進(jìn)一步的，4-氟苯乙酮、固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：0.4～ 1.0：1.2～3.0。進(jìn)一步的，該反應(yīng)體系中還包括5～15倍于4-氟苯乙酮質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：4- 氟苯乙酮質(zhì)量＝mL：g，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中任意一種。進(jìn)一步的，反應(yīng)所用Triphosgene/DMF試劑，還可以用POCl3/DMF，(COCl)2/DM，SOCl2/DMF等試劑代替進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)；進(jìn)一步的，反應(yīng)溫度為0℃～25℃。
2）3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，經(jīng)加水，抽濾，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；進(jìn)一步的，該反應(yīng)中的巰基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～C5的直鏈或者含支鏈的醇取代，巰基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巰基乙酸乙酯的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～1.5倍。進(jìn)一步的，堿的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～3倍。堿可以是無(wú)機(jī) 堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇 鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀等；也可以是有機(jī)堿如三乙胺，吡啶等。進(jìn)一步的，該反應(yīng)體系還包括3～10倍于3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質(zhì)量的溶劑， 其中溶劑：3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質(zhì)量＝mL：g，所述溶劑為NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的任一種。進(jìn)一步的，該反應(yīng)的溫度為30℃～80℃。
3）5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，經(jīng)加水，酸化，抽 濾，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；進(jìn)一步的，堿為1.0～2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩爾數(shù)的無(wú)機(jī)堿，可以為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中任意一種或幾種。進(jìn)一步的，步驟3)的反應(yīng)體系中還包括3～10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量＝mL：g，所述的溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、1，4-二氧六環(huán)中的任一種。
4）5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，加熱脫羧，經(jīng)過(guò)濾，析晶，抽濾，重結(jié)晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。進(jìn)一步的，銅粉的用量為5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸質(zhì)量的10％。進(jìn)一步的，該反應(yīng)所用溶劑包括二甲亞砜、環(huán)丁砜、喹啉等；其體積用量為底物質(zhì) 量的2-10倍；進(jìn)一步的，反應(yīng)所用溫度160℃-250℃。