57821-29-1
中文名稱
舒洛地特
CAS
57821-29-1
更新日期
2024/08/22 15:01:52
常見問題列表
背景及概述
舒洛地特（sulodexide），商品名偉素（VesselDue F），最早由意大利阿爾法韋士曼（ALFA WASSERMNN）制藥公司開發(fā)，作為抗血栓藥治療各種心血管疾病，在意大利、西班牙、東歐、南美、亞洲應(yīng)用已超過20年，我國于 20 世紀(jì) 90 年代開始進(jìn)口。 近年美國的 Keryx生物制藥公司生產(chǎn)的舒洛地特（商品名：SulonexTM），作為治療糖尿病腎病藥，曾被美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入快速審評通道，進(jìn)行Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用日益廣泛。舒洛地特屬于多組分生化藥物，是一種從豬十二指腸黏膜中提取的糖胺聚糖（GAGs），其化學(xué)組成為80 %快速移動(dòng)肝素（Fast mobility heparin，F(xiàn)MH）和 20 %的硫酸皮膚素（Dermatan sulfate，DS），肝素組分和D S 組分共同存在，具有協(xié)同增效作用。舒洛地特具有多種生物活性，藥理學(xué)作用完全不同于未分級肝素，與肝素相比，其在降低出血的前提下有著更強(qiáng)的抗血栓潛能，并且具有更長的半衰期、更高的脂解能力，以及較低的凝血作用和出血參數(shù)。舒洛地特在體內(nèi)可刺激脂蛋白脂酶的釋放，而脂蛋白脂酶（LPL）是甘油三酯水解釋放甘油單酯和游離脂肪酸的限速酶，增加脂蛋白脂酶活性，在肝臟迅速分解代謝富含膽固醇的脂蛋白即極低密度脂蛋白-低密度脂蛋白（VLDL- LDL），從而降低膽固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白的血漿水平。此外舒洛地特還具有其他生物活性：可抗凝，抑制多個(gè)活化凝血因子，抗凝活性（anticoagulant）小于100 IU•mg-1；可與抗凝血酶結(jié)合，抑制活化10因子（FXa），抗 FXa（anti-FXa）活性在70～100 IU•mg-1
；可激活肝素輔因子Ⅱ（HCⅡ）。其臨床研究證明舒洛地特安全有效，近些年來舒洛地特在治療糖尿病腎病領(lǐng)域研究比較多，其治療機(jī)理研究、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究及臨床應(yīng)用研究都已有廣泛報(bào)道。
結(jié)構(gòu)
舒洛地特由80 %的肝素（FMH）組分和20 %的硫酸皮膚素（DS）組分構(gòu)成。所謂FMH是基于丙基鋇電泳中的電泳淌度而言的，F(xiàn)MH有著較小的相對分子質(zhì)量（Mr=7000）、 較低的硫酸化程度和較低的抗凝活性。從結(jié)構(gòu)上看，F(xiàn)MH 具有與肝素相同的二糖單位，但是艾杜糖醛酸-2 -硫酸（iduronicacid-2-O-sulfate）和葡萄糖基-N-乙?；?葡萄糖醛酸二聚體（glucosamine- N-acetylated glucuronic acid dimme）含量較低。DS組分是一種以（1-3）-β-D -半乳糖氨基- N -乙?；? 4-硫酸（1-4）-α-L-艾杜糖醛酸為代表性重復(fù)單位的多分散多糖，平均Mr=25000。 DS 的特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)使其具有抗凝血活性、抗凝血酶活性和抗血栓形成活性。由 于FMH能夠親和抗凝血酶III（ATIII），DS能夠親和肝素輔因子II（HCII），因此，舒洛地特表現(xiàn)出降血脂、抗凝血、抗 Xa 因子、親和HCII等多種生物活性。藥理作用
【藥理作用】[3][4]舒洛地特是一種對動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)都有顯著抗血栓活性的糖胺聚糖，可通過抑制一些凝血因子，其中主要是Xa因子而發(fā)揮抗血拴作用，這一作用與劑量有關(guān)。對凝血酶的干擾作用較低，且比較平穩(wěn)。它還可通過抑制血小板凝集，激活循環(huán)中和血管壁的纖溶系統(tǒng)而發(fā)揮抗血栓作用。此外，該藥還具有激活脂蛋白脂酶的作用，通過抗增殖作用及維持膜通透選擇性作用，可使改變了的血液粘滯指標(biāo)恢復(fù)正常。
抗凝血和抗血栓形成活性
急性心肌梗死的存活者仍存在復(fù)發(fā)栓塞和突發(fā)心臟停搏的風(fēng)險(xiǎn)，因此研發(fā) 一種風(fēng)險(xiǎn)較小的、可以預(yù)防栓塞復(fù)發(fā)和突發(fā)心臟停搏的口服制劑十分有必要。 實(shí) 際上，許多學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥公司已經(jīng)把精力集中到了研發(fā)不同種類的抗血栓制劑上，用來預(yù)防急性心血管癥復(fù)發(fā)。舒洛地特的FMH和 DS 組分既可以直接分別與ATⅢ HCⅡ交互作用抑制凝血酶活性，又可通過抑制凝血素活化作用的反饋調(diào)節(jié)來抑制凝血酶的生成，從而加速對凝血酶的抑制作用。舒洛地特能夠延長凝血酶的凝血時(shí)間和活化部分凝血酶時(shí)間（aPTT），根據(jù)觀測，在防止血栓的實(shí)驗(yàn)中，小劑量舒洛地特有著與大劑量肝素相同的抗血栓效果。在與舒洛地特抗凝血與抗血栓相關(guān)的藥理活性中，臨床試驗(yàn)證明舒洛地特能有效治療深靜脈血栓和下 肢靜脈性潰瘍。此外，舒洛地特也能較好的治療間歇性跛行。
再灌注損傷的預(yù)防
在心肌缺血恢復(fù)氧合血灌注時(shí)，心肌損害會較缺血時(shí)更為明顯和嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為氧利用障礙，高能磷酸鹽缺乏，心肌水腫和順應(yīng)性降低，這種病癥稱為心肌缺血/再灌注損傷。保證恢復(fù)缺血組織的血液供應(yīng)，減輕或防止心肌缺血/再灌注損傷的發(fā)生，是缺血性疾病防治中急需解決的難題。舒洛地特雖然與未分級肝素在結(jié)構(gòu)上相似，但其在延長半衰期、降低總體凝血功能、提高口服生物利用 度、 降低出血等方面有更好的效果。舒洛地特能夠減輕血栓消除后引起的心肌缺血/ 再灌注損傷，是抑制與心肌缺血/再灌注相關(guān)的補(bǔ)體活性發(fā)揮藥理作用的。 另外， 在用 aPTT 來評價(jià)舒洛地特抗凝血作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，舒洛地特在防治心臟缺血/再灌注損傷時(shí)的劑量對凝血不起作用。
抗炎癥作用
舒洛地特對肝素樣免疫細(xì)胞和組織具有免疫抑制作用，而其抗凝血活性較弱，不良反應(yīng)較少。因此，它還是一種潛在的以免疫抑制為基礎(chǔ)的黏膜細(xì)胞炎癥治療藥物。活化的T淋巴細(xì)胞穿過血管屏障、穿透細(xì)胞外基質(zhì)到達(dá)靶組織的能 力與乙酰肝素酶相關(guān)。動(dòng)物體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明小劑量的肝素能夠抑制T 淋巴細(xì)胞乙酰肝素酶的活性，并且同時(shí)抑制T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。同樣， 舒洛地特也能夠抑制 T 淋巴細(xì)胞的活性。腹膜炎是腹膜透析并發(fā)癥之一，實(shí)驗(yàn)證明舒洛地特對大鼠急性腹膜炎具有抗炎作用。再發(fā)口瘡性口腔炎是一種常見的疾病，但其病理卻不完全清楚。除了免疫調(diào)節(jié)劑，其他療法對其并不奏效，并且 許多系統(tǒng)療法還有不良反應(yīng)。而舒洛地特作為一種系統(tǒng)用藥，對治療該疾病有著 同強(qiáng)的松幾乎一樣的療效。另外，舒洛地特對口腔扁平苔蘚炎癥的療效也已得到了證實(shí)。
抗動(dòng)脈粥樣硬化和降血脂作用
應(yīng)用肝素或低分子肝素能促使脂蛋白酯酶的釋放，與此相似，舒洛地特?zé)o論是靜脈注射、皮下注射還是口服，也都能引起脂蛋白酯酶的釋放，從而降低血漿膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白含量。因此，經(jīng)常用脂解能 力來確定舒洛地特的效價(jià)。另外，舒洛地特還能降低血漿黏度、降低纖維蛋白原、高密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平。用膽固醇喂養(yǎng)的兔子做實(shí)驗(yàn)，與對照組相 比，舒洛地特能夠降低兔子血漿膽固醇的含量和累積在腹部動(dòng)脈的膽固醇含量。 舒洛地特降低低密度脂蛋白的機(jī)制是降低脂蛋白的攝入和增強(qiáng)肝功能。由于舒洛 地特口服也有效，不良反應(yīng)少，因此有較好的前景成為抗動(dòng)脈粥樣硬化和降血脂藥物。
抗糖尿病腎病作用
糖尿病腎病和與糖尿病相關(guān)的晚期腎病的發(fā)病率一直在升高，而通過透析活下來的腎病病人非常少。糖尿病腎病最主要的癥狀是白蛋白尿，同時(shí)腎小球結(jié)構(gòu)改變，腎功能不斷喪失。舒洛地特是目前正在研究的 3種治療糖尿病腎病的候選藥之一。舒洛地特能夠防止腎小球的形態(tài)改變和降低蛋白尿含量，不影響代謝過程，且無副作用。這一結(jié)果，在1型和 2 型糖尿病病人身上都得到了證實(shí)，并且舒洛地特甚至可能具有延緩糖尿病腎病病人的腎衰竭過程的作用。另有報(bào)道，舒洛地特在鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病中有內(nèi)皮保護(hù)作用。用舒洛地特處理鏈脲霉素誘發(fā)的大鼠糖尿病模型5周和10周，大鼠中的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)明顯降低，并且小動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴性舒張也得到了改善。舒洛地特在鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病中有內(nèi)皮保護(hù)作用。
藥代動(dòng)力學(xué)
無論肌注、靜脈注射或口服，舒洛地特可被完全吸收，都具有較高的生物利用度，較好的耐受性，在組織中分布廣泛，熒光標(biāo)記舒洛地特，大鼠口服灌胃，3h后分布在腎臟、肝臟、靜脈和動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。以氘標(biāo)記舒洛地特，單劑量100mg 舒洛地特分別靜脈或口服給予志愿者，靜脈注射后，F(xiàn)MH和DS 的半衰期分別為1.0 h 和1.6 h，最高血藥濃度為20 mg/ L和 8mg/ L；口服后1～10 h 舒洛地特血藥濃度在 0.2～1.0 mg/L 內(nèi)。半衰期與LMWH相似，而與肝素相比具有較長半衰期，較高生物利用度。適應(yīng)癥
用于血栓性疾病。規(guī)格
膠囊劑：每粒250Lsu；注射劑：每支600Lsu。用法用量
膠囊劑：口服，每次1粒，1日2次。注射劑：肌注或靜注每日1次，1次1支。一般以安瓿劑開始治療，15～20日后改為膠囊維持30～40日，1年至少重復(fù)2次。不良反應(yīng)
口服制劑可引起惡心、嘔吐和上腹部痛等。注射劑可致注射部位疼痛、燒灼感以及血腫。罕見過敏反應(yīng)。注意事項(xiàng)
1. 對本藥、肝素或肝素樣藥品過敏者、有出血素質(zhì)或出血性疾病的患者、孕婦禁用。2. 對于正在進(jìn)行抗凝治療的病人，應(yīng)定期監(jiān)測凝血指標(biāo)。
聯(lián)合用藥
1. 舒洛地特聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦（ARB）治療IgA腎病（IgAnephropathy，IgAN），舒洛地特+ ARB 組和ARB 組尿蛋白定量下降率別為 48. 46%和24.75 %；舒洛地特+ ARB 組腎小球積分≥7分者總有效率為88.24 %，而 ARB組中腎小球積分≥7分者總有效率為45.45 %；與ARB組比較，舒洛地特+ ARB 組血漿纖維蛋白原、甘油三酯、總膽固醇明顯下降。因此，舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療Ig AN安全有效，尤其對Katafuchi IgA 腎病積分系統(tǒng)提示活動(dòng)性病變者作用更顯著，療效優(yōu)于單用A RB者。2. 舒洛地特聯(lián)合厄貝沙坦治療老年糖尿病腎病，結(jié)果顯示二者聯(lián)用不但可以起到有效的抗凝、降脂效果，對血管內(nèi)皮病變部位直接發(fā)揮作用，修復(fù)腎小球血管內(nèi)皮和基底膜的病變，恢復(fù)其通透性而減少尿蛋白的滲出，同時(shí)可以降低腎小球毛細(xì)血管壓力而糾正高濾過狀態(tài)，防止蛋白的丟失。兩類藥物合用，相互補(bǔ)充，可以從多個(gè)環(huán)節(jié)有效地改善腎功能，延緩腎功能衰竭的發(fā)生，降低致殘、致死率。
3. 舒洛地特聯(lián)合雷公藤多苷治療成年人中危度特發(fā)性膜性腎病，6個(gè)月可以改善患者尿蛋白，部分緩解率大兩組患者治療前后血肌酐均無明顯變化，說明雷公藤多苷及舒洛地特對IMN血肌酐水平內(nèi)生肌酐清除率的影響與常規(guī)治療沒有差異，且對I～I(xiàn)I期療效較單獨(dú)應(yīng)用雷公藤多苷效果更佳。
4. 伊貝沙坦與舒洛地特聯(lián)合用藥對糖尿病腎臟保護(hù)作用優(yōu)于任一單種用藥,其機(jī)制可能部分是通過對糖尿病腎組織氧化應(yīng)激、NF -κB活性及ICAM-1mRN A 表達(dá)協(xié)同抑制而實(shí)現(xiàn)的。
生產(chǎn)方法
一種舒洛地特的生產(chǎn)方法，以肝素副產(chǎn)物為原料，經(jīng)過氧化得到中間體粗品 肝素溶液；向中間體粗品肝素溶液中加入醋酸鹽，超濾分離，得到快速移動(dòng)肝素粗品和硫酸 皮膚素粗品；然后對快速移動(dòng)肝素粗品和硫酸皮膚素粗品分別精制；最后，將精制所得的沉淀物混合溶解，過濾，收集濾液，進(jìn)行凍干處理，得到舒洛地特原料，具體包括以下步驟：1）氧化：將肝素副產(chǎn)物溶解，然后調(diào)節(jié)溶液pH和溫度，然后向溶液中加入過氧化氫， 氧化，氧化完成后，調(diào)節(jié)溶液pH值為6.0-8.0，離心去沉淀，過濾上清液，收集濾液，得到中間體粗品肝素溶液；
2）超濾：向中間體粗品肝素溶液中加入醋酸鈉，循環(huán)超濾，收集截留液，得到硫酸皮 膚素粗品，收集透過液，得到快速移動(dòng)肝素粗品，將快速移動(dòng)肝素粗品在3～8℃下保存；
3）精制：快速移動(dòng)肝素粗品和硫酸皮膚素粗品分別精制；
4）混合：將精制所得的沉淀物混合溶解，過濾，收集濾液，進(jìn)行凍干處理，得到舒洛地特原料。
主要參考資料
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