3562-84-3
中文名稱(chēng)
苯溴馬隆
英文名稱(chēng)
BENZBROMARONE
CAS
3562-84-3
EINECS 編號(hào)
222-630-7
分子式
C17H12Br2O3
MDL 編號(hào)
MFCD00078962
分子量
424.08
MOL 文件
3562-84-3.mol
更新日期
2024/12/24 16:40:36
3562-84-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
苯溴馬隆痛風(fēng)利仙
溴吩呋酮
苯溴香豆素
(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基-3-苯并呋喃基)甲酮
英文別名
3-[3,5-DIBROMO-4-HYDROXYBENZOYL]-2-ETHYLBENZOFURANBENZBROMARONE
LABOTEST-BB LT00134669
(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-3-benzofuranyl)-methanon
3-(3,5-dibromo-4-hydroxybenzoyl)-2-ethyl-benzofura
3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl2-ethyl-3-benzofuranylketone
benzbromaron
desuric
exurate
ketone,3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl2-ethyl-3-benzofuranyl
l2214
l2214-labaz
minuric
mj10061
3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl-2-ethylbenzo[b]furan-3-yl ketone
BENZBROMARONE, REFERENCE SPECTRUM EP STANDARD
BENZBROMARONE, MM(CRM STANDARD)
(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethylbenzofuran-3-yl)ketone
(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-1-benzofuran-3-yl)methanone
所屬類(lèi)別
原料藥：抗痛風(fēng)藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)151°
沸點(diǎn)514.1±50.0 °C(Predicted)
密度1.6211 (rough estimate)
折射率1.6010 (estimate)
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度Practically insoluble in water, freely soluble in acetone and in methylene chloride, sparingly soluble in ethanol (96 per cent).
酸度系數(shù)(pKa)4.66±0.25(Predicted)
形態(tài)neat
顏色白色至淺黃色
Merck14,1065
InChIKeyWHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)3562-84-3(CAS DataBase Reference)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
苯溴馬隆又叫苯溴香豆素或痛風(fēng)利仙（Benzybromaron、Exurate），是一種苯 并呋喃中的具有代表性的衍生物，具有強(qiáng)力去尿酸的作用，還可以有效地抑制 尿酸的生成，對(duì)降低血尿酸的濃度具有雙重作用，緩解疼痛和紅腫，消除痛風(fēng) 結(jié)石，可用于治療原發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。理化性質(zhì)
白色至微黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。在二甲基甲酰胺中極易溶解，在三氯 甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)為 149～153℃。
圖1為苯溴馬隆
鑒別
（1）取本品，加磷酸鹽緩沖液（pH 7.6）溶解并稀釋制成每1ml中含10μg的 溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法測(cè)定，在357nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在289nm 的波長(zhǎng)處有最小吸收，在240nm的波長(zhǎng)處有肩峰。（2）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致。
（3）取本品0.1g，置坩堝中，加無(wú)水碳酸鈉1g，在700℃熾灼1小時(shí)，放冷， 加水50ml，加熱溶解，加稀硝酸中和，溶液顯溴化物的鑒別反應(yīng)。
檢查
1、酸堿度取本品0.50g，加水10ml，振搖1分鐘，濾過(guò)，取濾液2.0ml，加甲基紅指示液 0.1ml和鹽酸滴定液（0.01mol/L）0.1ml，溶液應(yīng)呈紅色；再加氫氧化鈉滴定 液（0.01mol/L）0.3ml，溶液應(yīng)呈黃色。
2、三氯甲烷溶液的澄清度與顏色
取本品1.0g，加三氯甲烷10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色。如顯色，與黃色3號(hào) 標(biāo)準(zhǔn)比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A）比較，不得更深。
3、可溶性鹵化物
取本品0.30g，加丙酮35ml使溶解，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ A） ，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.017%）。
4、有關(guān)物質(zhì)
取本品約50mg，加甲醇15ml，超聲20分鐘使溶解，放冷，用流動(dòng)相稀釋制成每 1ml中含2.5mg的溶液作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相定量稀釋制成 每1ml中含2.5μg的溶液作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二 部附錄Ⅴ D）試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇－乙腈－水－ 冰醋酸（990：25：300：5）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為231nm。理論板數(shù)按苯溴馬 隆峰計(jì)算不低于2000，苯溴馬隆峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對(duì)照 溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程 的20%;再精密量取對(duì)照溶液和供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記 錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰， 與苯溴馬隆峰相對(duì)保留時(shí)間0.5～0.6的（3-溴-4-羥基苯基）-（2-乙基-3-苯 并呋喃基）甲酮（雜質(zhì)Ⅰ）峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的4倍（0.4%） ；相對(duì)保留時(shí)間2.0～2.5的（6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基）-（3,5-二溴-4-羥 基苯基）甲酮（雜質(zhì)Ⅱ）峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的5倍（0.5%）； 其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.1%），其他各雜質(zhì)峰面積 的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（0.2%）。供試品溶液中任何小于對(duì)照 溶液主峰面積0.2倍的色譜峰可忽略不計(jì)。
5、干燥失重
取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在50℃減壓干燥至恒重，減失重量不得過(guò) 0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
6、熾灼殘?jiān)?br /> 取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1% 。
7、鐵鹽
取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，加硝?.5ml，蒸干，至氧化氮蒸氣除盡后，放 冷，加鹽酸2ml，置水浴上蒸干，再加稀鹽酸4ml，微熱溶解后，加過(guò)硫酸胺 50mg，加水使成35ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ G），與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶 液2.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更深（0.002%）。
8、重金屬
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得 過(guò)百萬(wàn)分之十。
9、砷鹽
取本品2.0g，置坩堝中，加硝酸鎂乙醇溶液（1→50）10ml，點(diǎn)燃乙醇，使緩 緩燒灼炭化，放冷，用硝酸少量濕潤(rùn)，蒸干，至氧化氮蒸氣除盡后，在600℃ 熾灼至完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（2010年版藥 典二部附錄Ⅷ J第一法），應(yīng)符合規(guī)定（0.0001%）。
含量測(cè)定
取本品約0.3g，精密稱(chēng)定，加甲醇60ml溶解后，加水10ml，照電位滴定法 （2010年版藥典二部附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，并將 滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于 42.41mg的C17H12Br2O3。藥理作用
苯溴馬隆主要通過(guò)抑制腎近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，降低血漿過(guò)高的尿酸濃度
而發(fā)揮抗痛風(fēng)的作用，它不僅緩解疼痛，減輕紅腫，還能使痛風(fēng)結(jié)節(jié)消散。成
人一次口服100mg約3h血尿酸水平開(kāi)始降低，5h左右尿酸清除率達(dá)到最高峰，
血尿酸水平降至最低值，20h后開(kāi)始有所回升，24h時(shí)血尿酸為原水平的66.5％
。藥代動(dòng)力學(xué)
苯溴馬隆口服易吸收。在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也有排尿酸作用。主要由膽汁排泄。制備方法
1.以水楊醛作為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、還原的得到2-乙基苯并呋喃，先以 ZnCl2為催化劑進(jìn)行傅-克酰基化，然后在高溫下在與吡啶鹽酸鹽反應(yīng)脫去甲氧 基，最后溴化合成苯溴馬隆，總收率為40.6%，如圖 2。
圖2為苯溴馬隆的傳統(tǒng)合成路線
2.改變了起始原料，使用苯酚和甲醛代替醛，這種方法避免了反應(yīng)中的強(qiáng)堿條 件。用四氯化錫代替?zhèn)鹘y(tǒng)的二硫化碳，在催化下進(jìn)行?；磻?yīng)可以有效的 避免苯并呋喃開(kāi)環(huán)的現(xiàn)象，減少了副產(chǎn)物成，使其更容易得到混合物。在經(jīng)過(guò) 脫甲基、溴化得到最終產(chǎn)物，收率為57.1%，如圖3。
圖3為以苯酚作為原料的合成路線
3.首先，通過(guò) Friedel-Crafts ?；磻?yīng)，得到 2-乙基-3-對(duì)甲氧基苯甲酰 -苯并呋喃，再加入溴和冰醋酸的混合物與中間體進(jìn)行溴代反應(yīng)，最后在三溴 化硼作用下進(jìn)行脫甲基，生成苯溴馬隆。再由苯溴馬隆與氟化鉀/二氟化鈣或 碘化鈉/氯化鋅等生成苯溴馬隆的衍生物，此工藝要運(yùn)用減壓蒸餾和多次重結(jié)晶。
圖4為合成苯溴馬隆新路線
應(yīng)用
1.苯溴馬隆結(jié)合中藥治療痛風(fēng)運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法，將苯溴馬隆聯(lián)合中藥共同治療痛風(fēng)疾病以及胃腸道相關(guān) 的疾病，經(jīng)研究表明有很大的可行性。藥物結(jié)合后不僅可以有效控制尿酸濃度 ，還可以迅速緩解癥狀，是一種強(qiáng)而有效得方法。
2.苯溴馬隆與威草膠囊聯(lián)用治療痛風(fēng)
主要發(fā)揮發(fā)以下作用：促進(jìn)尿酸排泄，有效保護(hù)腎功能；通過(guò)降低患者的血尿 酸濃度從而減少在腎間質(zhì)的沉積，減少蛋白尿；減輕關(guān)節(jié)炎癥與水腫；可通過(guò) 降脂從而減少了脂質(zhì)在腎臟的沉積，有利于對(duì)腎功能的保護(hù)。
3.苯溴馬隆聯(lián)用特定電磁波（TDP）治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎
用特定電磁波（TDP）發(fā)出的特定電磁波譜所產(chǎn)生的熱效應(yīng)，可以有效改善患 病關(guān)節(jié)部位的血液循環(huán)和PH值，從而抑制尿酸鹽結(jié)晶的形成，起到消炎、鎮(zhèn)痛 的作用；當(dāng)一個(gè)特定的電磁波（TDP）與大劑量的苯溴馬隆聯(lián)用時(shí)，可以更加 有效地組織腎小管對(duì)尿酸的再次吸收，達(dá)到降低血尿酸的水平。
4.苯溴馬隆與別嘌呤醇（allopurinol）聯(lián)用痛風(fēng)穩(wěn)定期
由于苯溴馬隆能對(duì)腎小管的尿酸鹽-陰離子的相互交換作用系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng)烈的 可逆性的抑制作用，減少腎小管對(duì)尿酸的再次吸收，而別嘌呤醇可以對(duì)合成尿 酸過(guò)程中的最后一步進(jìn)行有效抑制，從而降低血尿酸水平，將二者聯(lián)合使用時(shí) ，能夠通過(guò)不同位點(diǎn)、借助不同藥理機(jī)制發(fā)揮治療作用，尤其對(duì)于高尿酸血正 以及痛風(fēng)石大量沉積的患者，聯(lián)合使用兩藥，能夠更有效的發(fā)揮尿酸降低的作 用。
5.苯溴馬隆聯(lián)用吲達(dá)帕胺（Indapamide）對(duì)血壓及尿酸的治療
吲達(dá)帕胺是一種長(zhǎng)效且強(qiáng)效的降壓藥，屬于磺胺類(lèi)利尿藥，其治療高血壓的機(jī) 制為利尿和鈣拮抗。吲達(dá)帕胺還可以治療高血壓患者，通過(guò)聯(lián)合使用苯溴馬隆 可以得到更好的治療效果，此方法以得到了相關(guān)的驗(yàn)證，值得在臨床上應(yīng)用。
禁忌證
1.有中、重度腎功能不全的患者禁用。2.孕婦禁用。
注意事項(xiàng)
1.中等或嚴(yán)重腎功能不足者及孕婦慎用。2.在治療期間，每天同時(shí)加服碳酸氫鈉3g，飲用液體量不得少于1.5～2L，以 維持尿液呈中性或微堿性。
3.高尿酸血癥及尿酸結(jié)石的患者，其尿液pH應(yīng)調(diào)節(jié)在6.2～6.8之間。
4.在服藥期間如果痛風(fēng)發(fā)作，建議將所用藥量減半，必要時(shí)可服秋水仙堿或消 炎藥以減輕疼痛。
不良反應(yīng)
苯溴馬隆不良反應(yīng)較小。少數(shù)患者在治療初期有惡心、腹脹，能自行消失。對(duì)
肝、腎功能無(wú)明顯影響。少部分患者用藥3～4個(gè)月后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，故應(yīng)定
期查血象。極個(gè)別病例出現(xiàn)耐藥性及持續(xù)性腹瀉時(shí)，應(yīng)停止用藥。用法用量
口服，每天1次，每次50mg，逐漸增加劑量，連續(xù)3～6個(gè)月。早飯后與碳酸氫
鈉3g同服，以保持尿液堿化，利于尿酸結(jié)晶溶解。每天最少飲1.5～2L水。維
持量每天100～150mg。與其它藥物的相互作用
若與阿司匹林及其他水楊酸類(lèi)制劑、吡嗪酰胺同服，可減弱苯溴馬隆的作用。主要參考資料
[1]董長(zhǎng)穎. 合成苯溴馬隆新工藝及其類(lèi)似物的研究[D].長(zhǎng)春工業(yè)大學(xué),2016.[2]http://www.wiki8.com/benchoumalong_26014/.
[3]http://www.med66.com/new/11a146a2010/201068zhangw172646.shtml.
[4]http://wenda.so.com/q/1380830477064719.