1802220-02-5
1802220-02-5 結(jié)構式
基本信息
洛普替尼
化合物TPX0005
洛普替尼(TPX-0005)
ALK/ROS1/TRK抑制劑(TPX-0005)
TPX-005
TPX-0005
Repotrectinib
Ropotrectinib
TPX0005(Ropotrectinib)
Repotrectinib,TPX-0005
TPX-0005,Repotrectinib
Repotrectinib(TPX-005)
Ropotrectinib(TPX0005)
物理化學性質(zhì)
Ethanol:10.0(Max Conc. mg/mL);28.1(Max Conc. mM)
常見問題列表
洛普替尼（TPX-0005）是由崔景榮博士創(chuàng)辦的TP Therapeutics公司研發(fā)的第四代ALK抑制劑，是一種廣譜的ALK、ROS1和TRK抑制劑，主要針對多種獲得性突變，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突變等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已經(jīng)向其在研臨床新藥化合物TPX-0005頒發(fā)了孤兒藥資格，用于攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開放標簽、多中心臨床研究試驗階段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實體瘤患者群體中評估安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。
TPX-0005擁有一種緊湊的三維大環(huán)分子結(jié)構，分子量為355.37，比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小。眾所周知，ALK抑制劑耐藥性機制總體來說有以下幾種：ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點之外的突變造成的空間位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。另外，TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強大穿透血腦屏障能力。
| Target | Value |
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ROS1
() | |
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Trk receptor
() | |
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WT ALK
(Cell-free assay) | 1.01 nM |
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ALK(L1196M)
(Cell-free assay) | 1.08 nM |
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ALK(G1202R)
(Cell-free assay) | 1.26 nM |
TPX-0005是一種具有口服活性的ATP競爭性抑制劑，抑制ALK、ROS1、TRKA、TRKB和TRKC重組激酶以及其相應的臨床耐藥突變體。在許多人類癌細胞系和工程類穩(wěn)定表達致癌基因或其突變體的細胞系中，亞納摩爾或第濃度的納摩爾級別的TPX-0005能有效發(fā)揮其抗增殖活性，伴隨著對靶標磷酸化的抑制和使其下游效應分子如ERK、AKT和STAT3失活。TPX-0005在傷口愈合實驗中，抑制H2228細胞的遷移。它不僅能夠抑制野生型和大部分ALK突變體，還能克服原發(fā)耐藥性，通過抑制SRC抑制轉(zhuǎn)移性特征。