177036-94-1
中文名稱
安倍生坦
英文名稱
Ambrisentan
CAS
177036-94-1
分子式
C22H22N2O4
分子量
378.42
MOL 文件
177036-94-1.mol
更新日期
2024/10/25 10:32:53
177036-94-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
安倍生坦安貝生坦
安利生坦
安立生坦
安立生坦雜質(zhì)
安貝(倍)生坦
安立生坦API
安倍生坦(標(biāo)準(zhǔn)品)
安立生坦及中間體和雜質(zhì)
安立生坦 (安倍生坦)
英文別名
CS-135LU 208075
BSF 208075
AMBRISENTAN
Anrisentan API
((S)-Ambrisentan)
Ambrisentan, >=98%
Ambrisentan Tablets
(R,S)-AMbrisentan-d5
LU-208075,BSF-208075
所屬類別
生物化工：Endothelin Receptor 拮抗劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點>150°C (dec.)
沸點551.1±60.0 °C(Predicted)
密度1.228±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
儲存條件Sealed in dry,2-8°C
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)0.97±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
Merck14,384
InChIInChI=1S/C22H22N2O4/c1-15-14-16(2)24-21(23-15)28-19(20(25)26)22(27-3,17-10-6-4-7-11-17)18-12-8-5-9-13-18/h4-14,19H,1-3H3,(H,25,26)
InChIKeyOUJTZYPIHDYQMC-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(OC1N=C(C)C=C(C)N=1)(C(O)=O)C(OC)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險
危險性描述H360FD
防范說明P201-P308+P313
危險類別碼62/63
危險類別碼62/63
安全說明53-36/37/39-45
安全說明53-36/37/39-45
RTECS號UA2459660
海關(guān)編碼29335990
常見問題列表
內(nèi)皮素受體拮抗劑
慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床上常見的一種嚴(yán)重的呼吸道疾病，發(fā)病率超過了50%。肺動脈高壓（PH）是COPD的并發(fā)癥之一，其發(fā)生原因與慢性缺氧導(dǎo)致肺血管收縮和肺血管重塑有關(guān)，嚴(yán)重的PH能導(dǎo)致右室壓力增高，右室肥大，心肌充血水腫，間質(zhì)纖維化等，發(fā)生右室重構(gòu)和右心衰竭，降肺動脈壓治療對COPD的患者來說至關(guān)重要，其不僅可以改善通氣-血流比，而且可以降低右心負荷，有利于減緩肺心病的發(fā)生。根據(jù)《2010肺高血壓診治指南》規(guī)定：肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為在海平面狀態(tài)下、靜息時，右心導(dǎo)管檢查肺動脈平均壓（mPAP）25 mmHg。正常人mPAP為（14±3）mmHg，最高不超過20 mmHg。
根據(jù)我國特發(fā)性和家族性PAH注冊登記研究結(jié)果，最常見的癥狀有活動后氣短和乏力（98.6%）、胸痛（29.2%）、暈厥（26.4%）、咯血（20.8%）、心悸（9.7%），其他癥狀有下肢水腫、胸悶、干咳、心絞痛、腹脹及聲音嘶啞等。目前降低肺動脈壓力的藥物種類不多，安立生坦是一種選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，有減低內(nèi)源性血管收縮抗增生抗炎等作用。 安立生坦的化學(xué)名為(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，是吉利德科學(xué)公司研制的特異性內(nèi)皮素受體A（ETA受體）抑制藥，是一種高選擇性的ETA受體拮抗劑，可以阻斷ET與ETA的結(jié)合，從而阻斷ETA介導(dǎo)的肺血管收縮和平滑肌細胞增生。該藥薄膜包衣片的規(guī)格為5、10 mg/片，2007年6月由FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Letairis，口服用于用于治療肺動脈高壓，有5mg和10mg兩種片劑規(guī)格，是在波生坦和西他生坦之后，第三個上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有高效低毒等優(yōu)點。由于被用于治療罕見疾病，安立生坦被FDA授予孤兒藥待遇，并給予藥品開發(fā)商稅收優(yōu)惠和市場激勵。
藥理作用
內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細胞增殖，而ETB的主要作用是舒張血管、抑制增殖、以及清除ET-1。本品是一種與ETA高度結(jié)合的受體拮抗劑，與ETB相比對，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對ETA高選擇性的臨床影響還未知。
適應(yīng)癥
治療WHOⅡ級或Ⅲ級癥狀的肺動脈高壓，用以改善運動能力和延緩臨床惡化。制備方法
以(S)-苯乙胺作為拆分劑與2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在特定溶劑中形成兩個非對映體；通過重結(jié)晶得到較小溶解度的非對映體；再進行酸游離制得安立生坦。本發(fā)明方法收率約為30%，所采用的拆分劑價廉易得且容易回收，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體反應(yīng)過程如下： 
圖1為安立生坦的合成路線
不良反應(yīng)
安立生坦的副作用主要為血管性水腫、鼻充血、上呼吸道感染、頭疼、臉紅、惡心、肝功能損害等，在用藥過程中需檢測肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值3倍以上，應(yīng)予以停藥。國外的研究結(jié)果顯示，安立生坦引起的轉(zhuǎn)氨酶升高率明顯低于波生坦，對使用安立生坦的病人一年隨訪結(jié)果顯示，其引起轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的發(fā)生率為0%～3%?？傮w來說，安立生坦是一種安全、有效、靶向性好的治療肺動脈高壓的藥物。有關(guān)安立生坦的內(nèi)皮素受體拮抗劑、藥理作用、制備方法、注意事項等是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-6-16）
藥物相互作用
1. 體外研究：用人類肝臟組織進行的研究表明，本品由CYP 3A、CYP 2C19、5'-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、CYP1A9S、CYP2B7S以及CYP1A3S進行代謝。體外試驗提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OATP)的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。 2. 體內(nèi)研究：本品與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變：酮康唑、奧美拉唑、昔多芬、他達拉非。
3. 聯(lián)合應(yīng)用本品不會導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變：華法林、地高辛、昔多芬、他達拉非、乙炔雌二醇或炔諾酮。
注意事項
1. 在應(yīng)用其他內(nèi)皮素受體拮抗劑后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度及血細胞比容的下降，此類現(xiàn)象在本藥的臨床試驗中也有出現(xiàn)。2. 外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時它也是肺動脈高壓和肺動脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10 mg本藥治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。
3. 使用本藥治療3或6個月后，有25% 的患者精子計數(shù)下降了至少50%。其中1名患者在3個月時發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測的精子計數(shù)仍然很低。停止該藥治療后2個月，精子計數(shù)恢復(fù)到基線水平。
4. 如果患者在起始使用本藥期間出現(xiàn)急性肺水腫，需考慮肺靜脈閉塞癥的可能性，如果確診則應(yīng)停用本藥。