卡帕塞替尼通過靶向抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT1（3 nM）、AKT2（7 nM）及AKT3（7 nM），阻斷PI3K/AKT/mTOR信號通路異常激活——這一通路異常常見于乳腺癌耐藥患者，尤其是攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN基因突變的亞群。其作用機(jī)制與氟維司群（雌激素受體降解劑）協(xié)同，克服內(nèi)分泌治療耐藥，顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS）。

卡帕塞替尼關(guān)鍵Ⅲ期CAPItello-291試驗顯示，聯(lián)用組中位PFS達(dá)7.2個月，較安慰劑組（3.6個月）提升近一倍，且對存在AKT通路激活的患者療效更優(yōu)。作為全球首個獲批的AKT抑制劑，卡帕塞替標(biāo)志著乳腺癌靶向治療從傳統(tǒng)激酶抑制向信號通路精準(zhǔn)調(diào)控的突破，為PI3K/AKT/mTOR通路異?；颊咛峁┝巳轮委熯x擇。

AZD5363是有效的Akt抑制劑，抑制Akt1, Akt2 和 Akt3時，IC50分別為3 nM, 8 nM 和 8 nM。PIK3CA突變的激活，腫瘤抑制基因PTEN的丟失或失活，或HER2的擴(kuò)增，都與AZD5363有著顯著的關(guān)系。此外，還可以看出細(xì)胞系的RAS突變狀態(tài)與抗AZD5363之間的相關(guān)性。AZD5363在細(xì)胞中抑制AKT底物的磷酸化，效價約為0.3?0.8μM。AZD5363抑制182種實體和血液腫瘤細(xì)胞系中的41種細(xì)胞增殖，效價為< 3 μM。