急性毒性
経口
【分類(lèi)根拠】 (1)~(7) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: 5,000 mg/kg (MAK (DFG) vol.6 (1994)) (2) ラットのLD50: 10,000 mg/kg (MOE初期評(píng)価第4巻:暫定的有害性評(píng)価シート (2005)、GESTIS (Access on June 2020)) (3) ラットのLD50: 15,000 mg/kg (MAK (DFG) vol.6 (1994)、農(nóng)薬工業(yè)會(huì)「食品衛(wèi)生研究」第51巻第11號(hào) (2001)) (4) ラットのLD50: > 5,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)) (5) ラットのLD50: 雄: > 10,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)) (6) ラットのLD50: > 10,000 mg/kg (Canada Pesticides (2011)、EHC 183 (1996)、EPA Pesticides RED (1999)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)、HSDB (Access on June 2020)) (7) ラットのLD50: > 15,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))
経皮
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: > 2,500 mg/kg (MAK (DFG) vol.6 (1994)、HSDB (Access on June 2020)) (2) ラットのLD50: > 5,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)) (3) ラットのLD50: > 10,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)) (4) ウサギのLD50: > 10,000 mg/kg (EHC 183 (1996)、MAK(DFG) vol.6 (1994)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)、GESTIS (Access on June 2020))
吸入: ガス
【分類(lèi)根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分2とした。 なお、ばく露濃度が飽和蒸気圧濃度 (8.2E-006 mg/L) よりも高いため、粉じんとしてmg/Lを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
【根拠データ】 (1) ラットのLC50 (4時(shí)間): 0.09 mg/L (MAK (DFG) vol.6 (1994)) (2) ラットのLC50 (4時(shí)間): 雌: 0.0925 mg/L、雄: 0.094 mg/L (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)) (3) ラットのLC50 (4時(shí)間): 0.10 mg/L (EHC 183 (1996)、HSDB (Access on June 2020)) (4) ラットのLC50 (4時(shí)間): 0.110 mg/L (MAK (DFG) vol.6 (1994)) (5) 本物質(zhì)の蒸気圧: 5.7E-007 mmHg (25℃) (HSDB (Access on May 2020)) (飽和蒸気圧濃度換算値: 8.2E-006 mg/L)
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。新しいデータが得られたことから分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)のウサギを用いた4時(shí)間半閉塞適用による皮膚刺激性試験で、皮膚反応は観察されず、非刺激物と結(jié)論されている (JMPR Addendum (2019))。 (2) 短期間のばく露で眼、皮膚、気道を刺激し、急性癥狀として、眼の痛み、発赤、かすみ眼、皮膚の発赤が現(xiàn)れる (MOE初期評(píng)価第4巻:暫定的有害性評(píng)価シート (2005))。 (3) 皮膚刺激性試験において、適用72時(shí)間後に軽度の紅斑を示すが、適用4日目までに消失した (EPA Pesticides RED (1999))。 (4) 本物質(zhì)ウサギにおいて皮膚刺激性は軽度だが、眼に対しては重度の刺激性を示し、角膜混濁は2週間後まで持続する (MAK (DFG) vol.6 (1994)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分2Aとした。
【根拠データ】 (1) 短期間のばく露で眼、皮膚、気道を刺激し、急性癥狀として、眼の痛み、発赤、かすみ眼、皮膚の発赤が現(xiàn)れる (MOE初期評(píng)価第4巻:暫定的有害性評(píng)価シート (2005))。 (2) 本物質(zhì)のウサギを用いた眼刺激性試験 (改変ドレイズ法) で、眼刺激性を示し、角膜混濁は適用14日目まで持続した (EHC 183 (1996))。 (3) 本物質(zhì) (純度 96%) のウサギを用いた眼刺激性試験で、重度の刺激性を示し、持続性の角膜混濁、虹彩への影響、結(jié)膜刺激を示す。また、他の試験では刺激性、角膜混濁を示し、腐食性物質(zhì)とされている (EPA Pesticides RED (1999))。 (4) 本物質(zhì)はウサギにおいて皮膚刺激性は軽度だが、眼に対しては重度の刺激性を示し、角膜混濁は2週間後まで持続する (MAK (DFG) vol.6 (1994)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
呼吸器感作性
【分類(lèi)根拠】 (1) より、區(qū)分1Aとした。産衛(wèi)學(xué)會(huì) 感作性分類(lèi) 気道第2 群に分類(lèi)されていることから分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)は産衛(wèi)學(xué)會(huì) 感作性分類(lèi) 気道第2 群、皮膚第1 群に分類(lèi)されている (産衛(wèi)學(xué)會(huì)感作性物質(zhì)提案理由書(shū) (2012))。
皮膚感作性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分1Aとした。産衛(wèi)學(xué)會(huì) 感作性分類(lèi) 皮膚第1 群に分類(lèi)されていることから分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)は産衛(wèi)學(xué)會(huì) 感作性分類(lèi) 気道第2 群、皮膚第1 群に分類(lèi)されている (産衛(wèi)學(xué)會(huì)感作性物質(zhì)提案理由書(shū) (2012))。 (2) 本物質(zhì)の製造工場(chǎng)で労働者103人のうち19人で接觸性皮膚炎が現(xiàn)れ、何らかの皮膚の異常を訴える割合が本物質(zhì)を扱わない労働者では18.5%であるのに対して、本物質(zhì)を扱う労働者では60%であったが、工場(chǎng)の衛(wèi)生環(huán)境を改善した結(jié)果、20%程度に低下した。また、本物質(zhì)0.5%を含んだ木材の防腐剤を使用する木製の窓枠生産工場(chǎng)の労働者20人中14人で、まぶたと顔の他の部位で癢み、紅斑、浮腫、腕や手で発疹を含む皮膚炎がみられ、皮膚炎を起こした14人に本物質(zhì)0.01%のアセトン溶液を塗布してパッチテストした結(jié)果、7人で陽(yáng)性反応がみられた (MOE初期評(píng)価第4巻:暫定的有害性評(píng)価シート (2005))。
【參考データ等】 (3) 本物質(zhì)の長(zhǎng)期間または反復(fù)ばく露では皮膚炎、皮膚の感作を起こす可能性がある (MOE初期評(píng)価第4巻:暫定的有害性評(píng)価シート (2005))。 (4) 本物質(zhì)のモルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法) で強(qiáng)い感作性との報(bào)告、明白な結(jié)論が得られていない報(bào)告がある (EHC 183 (1996))。 (5) 本物質(zhì) (純度 96%)は感作性を示さない (EPA Pesticides RED (1999))。 (6) 本物質(zhì)のモルモットを用いた皮膚感作性試験 (ビューラー法) で陰性と報(bào)告されている (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018) )。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、経口投與によるマウスの優(yōu)性致死試験、ラット又はハムスターの末梢血を用いた小核試験において陰性の報(bào)告がある。マウス又はラットの骨髄細(xì)胞を用いた複數(shù)の染色體異常試験において陰性の報(bào)告があるが、ハムスターの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験では弱い陽(yáng)性、equivocal (あいまいな結(jié)果)、陰性の報(bào)告がある。また、ラットの肝臓を用いたDNA傷害試験において陽(yáng)性の報(bào)告がある (EHC 183 (1996)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)、IARC 73 (1999))。 (2) in vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性の報(bào)告が複數(shù)ある。一方、哺乳類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞のマウスリンフォーマ試験、姉妹染色分體交換試験、染色體異常試験で陽(yáng)性及び陰性の報(bào)告がある(EHC 183 (1996)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018)、IARC 73 (1999)、CEBS (Access on June 2020))。 (3) 本物質(zhì)は生體において問(wèn)題となる遺伝毒性はないものと考えられるとの報(bào)告がある (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
発がん性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4) より區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) 國(guó)內(nèi)外の分類(lèi)機(jī)関による既存分類(lèi)では、IARCでグループ2B (IARC 73 (1999))、産衛(wèi)學(xué)會(huì)で第2群B (産業(yè)衛(wèi)生學(xué)雑誌許容濃度等の勧告 (2001年提案))、EPAでL (Likely to be Carcinogenic to Humans) (EPA Annual Cancer Report 2019 (Access on September 2020):1997年分類(lèi))、EU CLP分類(lèi)でCarc.2 (EU CLP分類(lèi) (Access on May 2020)) に分類(lèi)されている。 (2) 雌雄のラットに本物質(zhì)を2年間混餌投與した2つの慢性毒性/発がん性併合試験において、一方の試験では雌雄で前胃の乳頭腫又は扁平上皮がんが、もう一方の試験では、雌雄で尿細(xì)管腺腫及び腺がん、前胃の乳頭腫、雌で前胃の扁平上皮がんの発生頻度の増加が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (3) 雌雄のラットに本物質(zhì)を2年間混餌投與した発がん性試験において、雌雄でいずれも1例の前胃扁平上皮がんが認(rèn)められ、雌雄で前胃乳頭腫並びに尿細(xì)管腺腫及び腺がんの発生頻度の増加が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (4) マウスに本物質(zhì)を2年間混餌投與した2つの発がん性試験において、一方の試験では雌で前胃乳頭腫及び扁平上皮がんの合計(jì)が、雄で前胃扁平上皮がん並びに尿細(xì)管腺腫及び腺がんの発生頻度の増加が認(rèn)められたが、もう一方の試験では投與により発生頻度の増加した腫瘍性病変は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
生殖毒性
【分類(lèi)根拠】 (1) より、概して親動(dòng)物の一般毒性用量において、母乳を介した?jī)箘?dòng)物毒性が示唆されることから、「追加區(qū)分:授乳に対する又は授乳を介した影響」とした。なお、舊分類(lèi)の分類(lèi)根拠であるラット催奇形性試験での初期胚死亡の増加は、(3) のデータと考えられる。この試験は母動(dòng)物の死亡が多いため參考データとしたことから、舊分類(lèi)から分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットを用いた混餌投與による3世代繁殖試験において、15,000 ppm (P世代: 雄: 942 mg/kg/day、雌: 967 mg/kg/day;F1世代: 雄: 1,420 mg/kg/day、雌: 1,580 mg/kg/day;F2世代: 雄: 1,400 mg/kg/day、雌: 977 mg/kg/day) 以上の全世代の雌雄親動(dòng)物で削瘦、円背位、體重増加抑制等がみられ、これらの用量のF1及びF2児動(dòng)物で斜視、円背位及び體重増加抑制、腎臓の病変等がみられた。1,500 ppm (雄: 110 mg/kg/day、雌: 130 mg/kg/day) 以上のF2雌雄親動(dòng)物では腎皮質(zhì)緑色化、盲腸拡張がみられ、この用量でのF3児動(dòng)物では體重増加抑制、円背位、斜視 (離乳期)、食道及び前胃扁平上皮肥厚、腎尿細(xì)管上皮空胞化がみられた。また、親動(dòng)物毒性がみられない1,500 ppmのF2児動(dòng)物で體重増加抑制がみられた。児動(dòng)物での體重増加抑制に著目して、F1及びF2世代の第1産児に対して、15,000 ppm投與群と対照群との間で交叉哺育が実施された。その結(jié)果、15,000 ppm投與群の児動(dòng)物を?qū)澱杖氦未皮赣筏繄?chǎng)合には、児動(dòng)物に體重増加抑制は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
【參考データ等】 (2) ラットを用いた混餌投與による2世代繁殖試験において、親動(dòng)物では500 ppm以上の投與群の雌雄で前胃扁平上皮細(xì)胞過(guò)形成、雄で腎尿細(xì)管上皮過(guò)形成、尿細(xì)管肥大、明細(xì)胞過(guò)形成等、1,500 ppm以上の投與群の雌で腎尿細(xì)管上皮過(guò)形成、尿細(xì)管肥大等が認(rèn)められ、児動(dòng)物では3,000 ppm投與群で體重増加抑制が認(rèn)められた。繁殖能に対する影響は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (3) 雌ラットの妊娠6~15日に強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において、母動(dòng)物毒性 (死亡 (3/25例)、粘液便、軟便、赤色膣分泌物、體重増加抑制等) がみられる用量 (400 mg/kg/day) で早期吸収胚率上昇 (有意差なし) がみられたが催奇形性はみられていない (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (4) 雌ウサギの妊娠7~19日に強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において、母動(dòng)物毒性 (死亡 (1/20例)、體重増加抑制、摂餌量減少) がみられる用量 (20 mg/kg/day) においても胎児に影響はみられていない (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分3 (気道刺激性) とした。なお、新たな情報(bào)源の使用により、舊分類(lèi)から分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ヒトの急性癥狀として、眼の痛み、発赤、かすみ眼、皮膚の発赤、経口摂取により灼熱感、腹痛、吸入により灼熱感がみられる (MOE初期評(píng)価第4巻:暫定的有害性評(píng)価シート (2005))。 (2) ラットの単回吸入ばく露試験 (影響がみられた最小用量の記載なし、LD50値 (雄: 0.094 mg/L、雌: 0.0925 mg/L) 付近の區(qū)分1の範(fàn)囲と想定) では、呼吸不全、努力呼吸、喘ぎ、眼、鼻及び口からの過(guò)剰分泌、部分的及び完全閉眼、活動(dòng)低下、濕性ラッセル音並びに乾性ラッセル音がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)~(7) より、區(qū)分2 (腎臓) とした。なお、前胃を中心とする消化管への影響もみられているが、本物質(zhì)の刺激作用による変化と考えられることから分類(lèi)根拠としなかった。新たな情報(bào)を用いて検討した結(jié)果、舊分類(lèi)から分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ等】 (1) ラットを用いた90日間の混餌投與試験において、40 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雌雄で腎相対重量増加、急性巣狀胃炎、近位尿細(xì)管上皮過(guò)形成、近位尿細(xì)管曲部上皮ニュートラルレッド陽(yáng)性封入體、雄で近位尿細(xì)管上皮肥大、腎尿細(xì)管基底膜肥厚が報(bào)告されている (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (2) ラットを用いた90日間の混餌投與試験において、10.0 mg/kg/day (區(qū)分1の上限) の雌雄で前胃部粘膜の過(guò)形成及び角化亢進(jìn)が、雄で腎絶対及び補(bǔ)正重量増加、近位尿細(xì)管上皮肥大及び過(guò)形成がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (3) マウスを用いた90日間の混餌投與試験において、50 ppm (雄/雌: 8.5/9.8 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上の雌雄で前胃扁平上皮過(guò)形成及び角化亢進(jìn)が、275 ppm (雄/雌: 47.7/21.4 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雄で近位尿細(xì)管曲部上皮過(guò)形成、雌で前胃粘膜潰瘍が、750 ppm (雄/雌: 124/141 mg/kg/day、區(qū)分2超) の雌でALP増加、腎絶対及び比重量増加、近位尿細(xì)管曲部上皮過(guò)形成がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (4) イヌを用いた混餌投與による2年間慢性毒性試験において、1,500 ppm (雄/雌:45.0/44.1 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雌雄で甲狀腺重量増加、雄で甲狀腺ろ胞上皮色素沈著、雌で腎近位尿細(xì)管曲部上皮細(xì)胞肥大、胃炎が報(bào)告されている (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (5) ラットを用いた2年間慢性毒性/発がん性併合試験の結(jié)果、60 ppm (雌/雄: 2.7/3.3 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上の雌雄で前胃上皮過(guò)形成及び角化亢進(jìn)、潰瘍形成、粘膜下線維化及び炎癥性細(xì)胞が、240 ppm (雌/雄: 10.6/13.9 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雌雄で腎好塩基性皮質(zhì)尿細(xì)管拡張、進(jìn)行性糸球體腎炎、雄でMCV、ヘモグロビン又は赤血球數(shù)の増加、腎比重量増加が、1,200 ppm (雌/雄: 54/70 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) の雌雄で被毛黃色汚れ、雄で尿タンパク濃度上昇、雌で腎重量増加がみられたと報(bào)告されている (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (6) ラットを用いた2年間発がん性試験の結(jié)果、40 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雌雄で體重増加抑制及び摂餌量減少、食道粘膜過(guò)形成及び角化亢進(jìn)、前胃粘膜上皮過(guò)形成及び角化亢進(jìn)、前胃粘膜下組織炎癥及び潰瘍、腺胃潰瘍、十二指腸粘膜肥厚、進(jìn)行性慢性腎癥の重篤化、限局性尿細(xì)管上皮過(guò)形成、尿細(xì)管上皮肥大、尿細(xì)管上皮過(guò)形成、雄で 腎絶重量増加が80 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雄でBUN増加、雌で腎重量増加が、175 mg/kg/day (區(qū)分2超) の雌雄で尿の暗黃色化がみられたと報(bào)告されている (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。 (7) 雄マウスを用いた2年間発がん性試験の結(jié)果、40 ppm (5.35 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で前胃粘膜角化亢進(jìn)及び扁平上皮過(guò)形成が、175 ppm (23.2 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上で近位尿細(xì)管曲部上皮過(guò)形成が、750 ppm (99.7 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) で腎絶対及び比重量増加、近位尿細(xì)管上皮巨大核、腺胃粘膜嚢胞がみられたと報(bào)告されている (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書(shū) (2018))。
誤えん有害性*
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。本有害性クラスの內(nèi)容に変更はない。