急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(4)より、有害性の高い區(qū)分を採(cǎi)用し、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:1,900 mg/kg(MOE初期評(píng)価 (2019)、NTP TR533 (2006)) (2)ラットのLD50:> 10,000 mg/kg(MOE初期評(píng)価 (2019)、AICIS IMAP (2015)、NTP TR533 (2006))
経皮
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギのLD50:3,535 mg/kg(MOE初期評(píng)価 (2019)、NTP TR533 (2006)) (2)ウサギのLD50:> 2,000 mg/kg(AICIS IMAP (2015))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=4)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、2~100%(原液)、半閉塞、4時(shí)間適用、72時(shí)間観察)において、濃度100%まで皮膚刺激性の徴候は認(rèn)められなかったとの報(bào)告がある(AICIS IMAP (2015)、REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=3)を用いた眼刺激性試験において、適用1時(shí)間後に結(jié)膜及び瞬膜に軽微~中等度の紅斑がみられ、24時(shí)間後まで持続した。48時(shí)間後に軽微な紅斑が1匹にみられただけで、14日までに全て正常に回復(fù)したとの報(bào)告がある(Patty (6th, 2012))。 (2)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験において、軽微な反応しか生じなかったとの報(bào)告がある(REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021)、AICIS IMAP (2015))。 (3)ウサギを用いた眼刺激性試験において、眼刺激性はみられなかったとの報(bào)告がある(REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)の6%溶液を用いてボランティア 25 人で実施した感作性試験では、陽(yáng)性反応はみられなかった(MOE 初期評(píng)価 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021))。 (2)モルモット(n=20)を用いたMaximisation試験(皮內(nèi)投與:1%溶液)において、全例で陽(yáng)性反応はみられなかった(AICIS IMAP (2015)、REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021))。
【參考データ等】 (3)モルモット(n=10)を用いた修正Draize法による皮膚感作性試験(皮內(nèi)投與:1%溶液を4回適用)において、感作性反応はみられなかったとの報(bào)告がある(AICIS IMAP (2015)、REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2)より區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、ガイダンスに基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)In vivoでは、3系統(tǒng)のマウスの骨髄細(xì)胞を用いた4つの小核試験(単回腹腔內(nèi)投與(500~2,000 mg/kg、又は100~600 mg/kg)、3日間腹腔內(nèi)投與(200~500 mg/kg)、14週間混餌投與(1,250~20,000 ppm(200~4,200 mg/kg/day))の結(jié)果はいずれも陰性であった(AICIS IMAP (2015)、EFSA (2017)、Government of Canada, Screening Assessment (2021))。 (2)In vitroでは、細(xì)菌復(fù)帰突然変異試験、マウスリンパ腫L5178Y細(xì)胞を用いた遺伝子突然変異試験で陰性であった(AICIS IMAP (2015)、EFSA (2017)、Government of Canada, Screening Assessment (2021))。
【參考データ等】 (3)本物質(zhì)は利用可能な試験結(jié)果から、遺伝毒性を有さないと考えられ、本物質(zhì)の発がん性の作用機(jī)序に遺伝毒性は関連しないとみられている(EFSA (2017)、CLH Report (2019)、ECHA RAC Opinion (2020))。
発がん性
【分類根拠】 (1)、(2)より、動(dòng)物種2種で悪性を含む腫瘍の発生増加が認(rèn)められ、動(dòng)物実験において発がん性の十分な証拠があると考えられることから、區(qū)分1Bとした。なお、新たな評(píng)価に基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた2年間混餌投與(312~1,250 ppm)による発がん性試験において、雄に腎尿細(xì)管腺腫(高用量群)及び単核球白血病の発生頻度(低及び中用量群)、雌に単核球白血病の発生頻度(中用量群)が認(rèn)められた(IARC 101 (2013))。さらに、EFSAをはじめEUの評(píng)価では雌に組織球性肉腫の増加(稀少がん))が追加された(NTP TR533(2006)、EFSA (2017)、CLH Report (2019)、ECHA RAC Opinion (2019)、MOE初期評(píng)価 (2019)、Government of Canada, Screening Assessment (2021))。 (2)マウスを用いた2年間混餌投與(312~1,250 ppm)による発がん性試験において、雄に肝細(xì)胞腺腫単獨(dú)、及び肝細(xì)胞腺腫と肝細(xì)胞がんの合計(jì)発生頻度、雌に組織球性肉腫(稀少がん)の増加が認(rèn)められた(IARC 101 (2013))。さらに、EFSAをはじめEUの評(píng)価では雄に肝芽腫の増加(稀少がん)も追加された(NTP TR533(2006)、EFSA (2017)、CLH Report (2019)、ECHA RAC Opinion (2019)、MOE初期評(píng)価 (2019)、Government of Canada, Screening Assessment (2021))。 (3)(1)、(2)より、雌マウスと雌ラットにおける稀少がんの組織球性肉腫の発生頻度の増加も含め、2動(dòng)物種で発がん性の証拠が得られた。ECHA RACは、低頻度の発生率であるが、組織球性肉腫は本物質(zhì)のばく露に関連したもので、生物學(xué)的にも重要である。また、雄マウスには稀少がんの肝芽腫の発生もみられており、Category 2からCategory 1Bに引き上げるのが妥當(dāng)であると結(jié)論した(ECHA RAC Opinion (2019))。 (4)國(guó)內(nèi)外の評(píng)価機(jī)関による既存分類結(jié)果として、IARCでグループ2Bに(IARC 101 (2013))、日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會(huì)で第2群Bに分類されている(産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度等の勧告 (2020))。
【參考データ等】 (5)雌マウスを用いた120週間経皮投與(5~50%、2回/週)による発がん性試験では、適用部位を含め、腫瘍の発生増加は認(rèn)められなかった(IARC101 (2013)、EFSA (2009)、EU REACH CoRAP (2018)、CLH Report (2019)、MOE初期評(píng)価 (2019)、Government of Canada (2021))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(3)より區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、(1)より、母動(dòng)物の一般毒性用量で流産/早産の発生頻度の増加がみられ、妊娠早期中斷を示唆する所見がみられているが、母體毒性に起因するものと考えられる。
【參考データ等】 (1)雌ウサギを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(妊娠6~29日、5~45 mg/kg/day)において、母動(dòng)物毒性(死亡(2/24)、體重増加抑制、摂餌量減少)がみられる中用量(25 mg/kg/day)以上で妊娠の早期中斷(流産又は早産)の発生率増加(対照群、低?中?高用量群で各々0/24、0/24、3/22(4.5%)、7/19(36.8%))がみられた。胎児には高用量群で體重の低値がみられたのみであったとの報(bào)告がある(EFSA (2009; 2017)、AICIS IMAP (2015)、Government of Canada, Screening Assessment (2021)、NTP (2004))。 (2)ラットを用いた混餌投與による2世代生殖毒性試験(OECD TG416、100~2,000 ppm)において、F0及びF1親動(dòng)物には100 ppm(6.5 mg/kg/day(雄)、8.4 mg/kg/day(雌))以上で肝臓影響(重量増加、肝細(xì)胞肥大:適応性変化)、450 ppm(29 mg/kg/day(雄)、38 mg/kg/day(雌))以上では體重増加抑制、摂餌量減少及び腎臓影響(重量増加、近位尿細(xì)管拡張、近位尿細(xì)管上皮再生)がみられたが、生殖能への影響は認(rèn)められなかった。F1及びF2児動(dòng)物には2,000 ppm(130 mg/kg/day(雄)、167 mg/kg/day(雌))で體重増加抑制がみられただけであったとの報(bào)告がある(EFSA (2009; 2017)、AICIS IMAP (2015)、Government of Canada, Screening Assessment (2021))。 (3)雌ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(妊娠6~19日、100~300 mg/kg/day)において、母動(dòng)物毒性(體重低下、癥狀(嗜眠、立毛)、肝臓?腎臓重量増加)がみられる低用量から骨化遅延(胸骨分節(jié)の未骨化)、中用量から骨格変異(過剰肋骨)、高用量では腹當(dāng)たりの胎児體重の低値がみられたとの報(bào)告がある(EFSA (2009; 2017)、AICIS IMAP (2015)、MOE初期評(píng)価 (2019)、Government of Canada, Screening Assessment (2021))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。なお、(1)は致死量付近でみられた影響であることから、根拠データとして採(cǎi)用していない。
【參考データ等】 (1)マウスを用いた単回経口投與試験において、致死量で鎮(zhèn)靜、進(jìn)行性の自発運(yùn)動(dòng)抑制、不安定歩行、振戦及び呼吸器障害がみられたとの報(bào)告がある。なお、LD50は2,895 mg/kgであった(REACH登録情報(bào) (Accessed Dec. 2021))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分2(肝臓、腎臓)とした。なお、(1)より、血液系への影響がみられたが、(3)において、同種の動(dòng)物を用いたより長(zhǎng)期の試験では區(qū)分に該當(dāng)する範(fàn)囲でみられなかったため、標(biāo)的臓器として採(cǎi)用していない。ガイダンスに基づき、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた混餌投與による28日間反復(fù)経口投與試験において、100 mg/kg/day(90日換算:31.1 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で體重増加抑制、血清アルブミンの高値、肝臓の絶対及び相対重量、腎臓の相対重量の高値、肝細(xì)胞肥大、尿素窒素の高値(雄)、赤血球數(shù)の減少(雌)、ヘマトクリットの低値(雌)、総ビリルビン(雌)、総タンパクの高値(雌)がみられたとの報(bào)告がある(MOE初期評(píng)価 (2019)、Government of Canada (2021))。 (2)ラットを用いた混餌投與による14週間反復(fù)経口投與試験(OECD TG408)において、75 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で體重の低値(雌)、肝臓影響(重量増加、小葉中心性肝細(xì)胞肥大、細(xì)胞質(zhì)空胞化、肝ミクロソームのチトクロムP450 2Bの誘導(dǎo)(雌))、腎臓影響(重量増加、尿細(xì)管上皮の再生)がみられたとの報(bào)告がある(AICIS IMAP (2015)、MOE初期評(píng)価 (2019)、EFSA (2009, 2017)、EU REACH CoRAP (2018))。 (3)ラットを用いた混餌投與による105週間経口投與試験において、312 ppm(15.6 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で小葉中心性肝細(xì)胞肥大、尿細(xì)管過形成、甲狀腺C細(xì)胞過形成、腎盂移行上皮過形成(雄)、腎癥増悪(雄)、慢性活動(dòng)性肝炎?膽管過形成(雌)が、625 ppm(31.3 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で慢性活動(dòng)性肝炎(雄)、肝臓の嚢胞変性(雄)、副甲狀腺の過形成(雄)、腺胃の石灰化(雄)、體重の低値(雌)、腎癥増悪(雌)がみられたとの報(bào)告がある(MOE初期評(píng)価 (2019)、AICIS IMAP(2019)、EFSA (2009; 2017)、EU REACH CoRAP (2018))。 (4)マウスを用いた混餌投與による105週間経口投與試験において、312 ppm(15.6 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で小葉中心性肝細(xì)胞肥大、肝細(xì)胞の多核化(雄)、肝臓の慢性活動(dòng)性炎癥(雄)、腎癥の増悪(雄)、脾臓リンパ濾胞の過形成(雄)、體重増抑制(雌)、腎癥(雌)、腎臓の石灰化(雌)、脾臓リンパ濾胞の過形成(雌)、造血細(xì)胞の増殖(雌)が、625 ppm(31.3 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で肝細(xì)胞の壊死(雄)、肝臓の嚢胞変性(雄)、腎皮質(zhì)の嚢胞(雄)が、1,250 ppm(62.5 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で嗅上皮における呼吸上皮化生、明細(xì)胞性変異肝細(xì)胞巣(雄)、精巣の石灰化(雄)、腎癥の増悪(雌)がみられたとの報(bào)告がある(MOE初期評(píng)価 (2019)、AICIS IMAP(2019)、EFSA (2009; 2017)、EU REACH CoRAP (2018))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。