急性毒性
経口
ラットのLD50値として、2,053 mg/kg、3,200 mg/kg、3,250mg/kg、3,730 mg/kg、3,200-6,400mg/kg、2,049-7,000 mg/kg(JECFA FAS32(1993)、DFGOT vol.20(2003)、PATTY(6th, 2012))の6件の報告があり、うち4件が該當(dāng)する?yún)^(qū)分外(國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分5)とした。
経皮
ラットのLD50値として、> 2,000 mg/kg、> 3,000 mg/kg(DFGOT vol.20(2003))の報告、及びウサギのLD50値として、1,986 mg/kg、> 2,000 mg/kg、> 2,600 mg/kg(JECFA FAS32(1993)、DFGOT vol.20(2003)、PATTY(6th, 2012))の報告があり、最多該當(dāng)數(shù)の區(qū)分外とした。JECFA FAS32(1993)のデータ及びPATTY(6th, 2012)のデータを追加し、區(qū)分を見直した。
吸入: ガス
GHSの定義における液體である。
吸入: 蒸気
データ不足のため分類できない。なお、ラットの蒸気吸入試験において、0.89 mg/L(4時間)(DFGOT vol.20(2003)、IUCLID(2000))、及び飽和蒸気(0.953 mg/L)(8時間)(4時間換算値:1.35 mg/L)(JECFA FAS32(1993)、PATTY(6th, 2012))で死亡例なしとの報告があるが、これらのデータのみではLC50値がどの區(qū)分に該當(dāng)するかを特定できないため分類できない。なお、これらの値は、飽和蒸気圧濃度0.953 mg/L の90%より高いため、ミストを含む蒸気としてmg/Lを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
吸入: 粉じん及びミスト
データ不足のため分類できない。なお、1.2 mg/L(6時間)(4時間換算値:1.8 mg/L)で死亡例なしとの報告(JECFA FAS32(1993)、DFGOT vol.20(2003)、PATTY(6th, 2012))、及び5.3 mg/L(エアロゾル/蒸気混合)(4時間)で全例死亡との報告(DFGOT vol.20(2003)、IUCLID(2000))があるが、これらのデータのみではLC50値がどの區(qū)分に該當(dāng)するかを特定できないので分類できない。なお、これらの値は、飽和蒸気圧濃度0.953 mg/L より高いため、ミストとしてmg/Lを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
DFGOT vol.20(2003)には、ウサギの皮膚に無希釈の試験物質(zhì)を4時間適用した試験(OECD TG 404)で、紅斑、浮腫及び瘢痕形成を伴う重度の刺激性を示し、皮膚刺激指數(shù)は6.75/8.0との報告や、ウサギを用いた試験で20時間閉塞ばく露により、24時間後に軽度の紅斑と浮腫形成、8日後に顕著な落屑がみられたとの報告がある。以上の情報に基づき、區(qū)分2とした。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
DFGOT vol.20(2003)には、ウサギの眼に無希釈の試験物質(zhì)0.1 mLを適用した試験(OECD TG 405)で、角膜、虹彩及び結(jié)膜に中等度~重度の刺激性を示し、眼刺激指數(shù)は28.59/110との報告がある。またECETOC TR48(1998)には、無希釈の試験物質(zhì)0.1 mLをウサギの眼の結(jié)膜嚢に適用した試験で、24時間に角膜混濁、虹彩炎、結(jié)膜の発赤と浮腫がみられ、眼刺激指數(shù)(MMAS)は51.3/110であり、7日~14日後に回復(fù)したとの報告がある。以上の情報に基づき區(qū)分2Aとした。
呼吸器感作性
データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
データ不足のため分類できない。なお、DFGOT vol.20(2003)には、ボランティア29人に対するKligman法(マキシマイゼーション法)による皮膚感作性試験で、感作性がみられた人がいなかったとの報告や、製造/加工工場の産業(yè)醫(yī)學(xué)部門報告で本物質(zhì)は皮膚感作性物質(zhì)ではないとの記述がある。
生殖細(xì)胞変異原性
ガイダンスの改訂により「區(qū)分外」が選択できなくなったため、「分類できない」とした。すなわち、in vivoでは、マウスの優(yōu)性致死試験で陰性、マウス骨髄細(xì)胞の小核試験、ラット骨髄細(xì)胞の染色體異常試験で陰性である(DFGOT vol.20(2003))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞のhprt遺伝子突然変異試験、マウスリンフォーマ試験、染色體異常試験でいずれも陰性である(DFGOT vol.20(2003)、IUCLID(2000)、JECFA(1998)、NTP DB(Access on September 2013))。
発がん性
【分類根拠】 (1)、(2)より、本物質(zhì)投與による発がん性の証拠は得られないため、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)マウスを用いた18ヵ月間強(qiáng)制経口投與による発がん性試験(50~750 mg/kg/day、5日/週)では、最高用量の750 mg/kg/dayで雌に肝細(xì)胞がんの軽度増加がみられた。高用量群雌の肝細(xì)胞がんは統(tǒng)計學(xué)的に水対照群とは有意差はないが、媒體(クレモフォアEL)対照群と比べ有意な増加がみられた。しかし、雄には腫瘍の増加はみられず、雌の肝細(xì)胞がんは生物學(xué)的意義がない、又は生物學(xué)的変動の範(fàn)囲內(nèi)と判斷された。本物質(zhì)を用いたマウスの試験では、雌雄ともに発がん性の証拠はないと結(jié)論された(JECFA FAS 40 (1998)、EU EFSA (2011)、産衛(wèi)學(xué)會 許容濃度の勧告等 (2016))。 (2)ラットを用いた2年間強(qiáng)制経口投與による発がん性試験(50~500 mg/kg/day、5日/週)では、雌雄とも最高用量の500 mg/kg/dayまで腫瘍の発生増加は認(rèn)められなかったが、高用量群の雌では死亡率が52%と高く、全身毒性影響が強(qiáng)かった。本物質(zhì)を用いたラットの試験では、雌雄ともに発がん性の証拠はないと結(jié)論された(JECFA FAS 40 (1998)、EU EFSA (2011)、産衛(wèi)學(xué)會 許容濃度の勧告等 (2016))。
【參考データ等】 (3)(1)の試験結(jié)果において、高用量群の雄マウスでは肝細(xì)胞がんの18%増加がみられたが、統(tǒng)計的に有意な増加ではなく、背景陰性対照データの範(fàn)囲內(nèi)であったこと、雌マウスでは肝細(xì)胞がんの10%の増加がみられ、対照群と比べて統(tǒng)計的に有意な増加であり(水対照群との比較では有意差なし)、かつ背景陰性対照データの範(fàn)囲を超える増加であったこと、(2)のラットの試験において腫瘍の過剰発生はみられなかったが、雌では高い死亡率が制限要因となった可能性も考えられることを踏まえ、(1)における雌マウスの肝細(xì)胞がんの有意な増加に基づき、ACGIHは本物質(zhì)の発がん性分類としてA3を提案した(ACGIH (2022))。
生殖毒性
ラットの妊娠12日目に経口投與により、母動物の毒性についての報告はないが、水腎、尾の異常、四肢奇形などの奇形胎児の発生増加がみられ(DFGOT vol.20(2003))、また、ラットの器官形成期に経口投與した発生毒性試験では、母動物に死亡、一般癥狀、摂餌量低下及び體重増加抑制がみられた用量で、吸収胚、著床後損失率の明らかな増加、腎盂拡張や水尿管癥の胎児増加に加え、骨格奇形の増加を示し、本物質(zhì)は母體及び胚?胎児に毒性を生じる用量でのみ催奇形性を有すると結(jié)論付けされている(DFGOT vol.20(2003))ことから、區(qū)分2とした。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
本物質(zhì)は、ヒトの職業(yè)ばく露において頭痛、眩暈、疲労感、腸障害、軽度の血圧低下を起すと報告されている(PATTY(6th, 2012))。動物試験ではマウス、ラット、モルモットの単回吸入投與試験(1.8 mg/L/4時間、ミスト(6h、227ppmばく露の換算))で、肺出血及び回復(fù)性の中樞神経抑制及び眼、鼻、喉及び呼吸経路の粘膜の刺激が認(rèn)められた(JECFA FAS32(1993)、DFGOT vol.20(2003))との報告に基づき區(qū)分2(呼吸器)、區(qū)分3(麻酔作用)とした。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
DFGOT vol. 20(2003)、PATTY(6th, 2012)及びJECFA FAS 32(1996)の記述より、ラットの13週間及び2年間強(qiáng)制経口投與又は13週間混餌投與試験並びにマウスの18ヶ月間強(qiáng)制経口投與試験のいずれの試験においても、區(qū)分2までの用量範(fàn)囲內(nèi)で毒性影響はみられず、區(qū)分2を超える用量では肝臓(重量増加、ペルオキシゾーム増殖など)、腎臓(皮質(zhì)変性)、前胃(上皮過形成)がみられた。一方、ラットに本物質(zhì)蒸気を90日間吸入ばく露した試験では、最高濃度(120 ppm; 0.65 mg/L)まで毒性影響は認(rèn)められなかったが、試験濃度が區(qū)分2の範(fàn)囲をカバーしておらず、ガイダンス値上限での毒性影響の有無は不明であるため、分類に用いるには不十分なデータと判斷された。また、分類に利用できる経皮ばく露のデータはない。以上、経口経路では區(qū)分外相當(dāng)であるが、他の経路の毒性情報が不十分であり、全體としてデータ不足のため分類できないとした。
誤えん有害性*
データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。