帕珠沙星理化性質(zhì)藥理作用用途合成方法不良反應(yīng)禁忌注意事項藥物相互作用專題中文名稱:帕珠沙星中文同義詞:(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3,de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸;帕蘇沙星;帕珠沙星;帕珠沙星堿基;(S)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸;帕珠沙心;帕楚沙星;(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽英文名稱:Pazufloxacin英文同義詞:PAZUFLOXAXIN;T-3761;(s)-yclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo;Pazufloxacinmyesylate;(3S)-10-(1-AMINOCYCLOPROPYL)-9-FLUORO-2,3-DIHYDRO-3-METHYL-7-OXO-7H-PYRIDO[1,2,3-DE]-1,4-BENZOXAZINE-6-CARBOXYLICACID;ALKALYL;Pazufloxaxinmesilate;PAZUFLOXACIN98+%CAS號:127045-41-4分子式:C16H15FN2O4分子量:318.3EINECS號:635-036-1相關(guān)類別:抗病源性微生物藥;喹諾酮類藥物;藥物;中間體;BacteriostaticAntibiotics;ChinolonesAlphabetic;PA-PENAnalyticalStandards;PharmacologyStandards;Antibiotics;ChemicalStructure;Chromatography;P;Principle;API'sMol文件:127045-41-4.mol帕珠沙星性質(zhì)熔點269-271°C比旋光度D25-88.0°(c=0.5in0.05NaqNaOH)沸點531.5±50.0°C(Predicted)密度1.56儲存條件2-8°C酸度系數(shù)(pKa)5.05±0.40(Predicted)形態(tài)neatCAS數(shù)據(jù)庫127045-41-4(CASDataBaseReference)帕珠沙星用途與合成方法理化性質(zhì)帕珠沙星為白色結(jié)晶性粉末，有特異臭。易溶于水。其化學(xué)式為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，臨床上為氟喹諾酮類抗菌藥物。藥理作用帕珠沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，主要通過抑制細(xì)菌DNA螺旋拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而達到抗菌作用。對一般性厭氧菌及厭氧性的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌有效。對臨床分離的葡萄球菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、各種革蘭陰性菌、擬桿菌及普雷沃屬細(xì)菌有強大的抗菌活性。本品對伊米配能、頭孢唑啉苷、頭孢他啶的耐藥菌、腸內(nèi)細(xì)菌菌群、氨芐西林的耐藥菌、流感嗜血桿菌有強大的抗菌活性。本品對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌具有殺滅作用。臨床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、婦科、外科、耳鼻咽喉科和皮膚軟組織等感染。20世紀(jì)80年代以來,氟喹諾酮類藥物的發(fā)展十分迅速,現(xiàn)已成為一大類廣泛應(yīng)用于臨床的廣譜、高效、低毒抗感染化學(xué)合成藥物。氟喹諾酮類藥物屬第三代喹諾酮類抗菌藥,發(fā)明于20世紀(jì)80年代,是在喹諾酮萘啶環(huán)的6位處引入了氟原子,7位上都連有哌嗪環(huán),因而又統(tǒng)稱氟喹諾酮類,是一系列新型氟取代的喹諾酮類衍生物。該類藥物的抗菌譜明顯比、二代擴大,抗菌活性顯著增強,不良反應(yīng)較小。對葡萄球菌、肺炎球菌、某些厭氧菌、支原體等均有效,特別是對銅綠假單胞菌效果好。目前，臨床上常用氟喹諾酮類藥物主要有帕珠沙星、諾氟沙星(NOR)、恩諾沙星(ENR)、依諾沙星(ENO)、氧氟沙星(OFL)和環(huán)丙沙星(CIP)、麻保沙星(MAR)等。圖1為常用氟喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)用途本品用于敏感細(xì)菌引起的下列感染：1.慢性呼吸道疾病繼發(fā)性感染，如慢性支氣管炎、彌漫性細(xì)支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘、陳舊性肺結(jié)核等;肺炎、肺膿腫。2.腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、前列腺炎。3.燒傷創(chuàng)面感染、外科傷口感染。4.膽囊炎、膽管炎、肝膿腫;腹腔內(nèi)膿腫、腹膜炎。5.生殖器官感染，如子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎;盆腔炎。合成方法以左氟沙星中間體(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(2)為起始原料,在氫化鈉作用下與氰乙酸乙酯反應(yīng)得縮合產(chǎn)物3,3在二惡烷和水的混合溶液中,加對甲苯磺酸催化水解、單脫羧得到4,4在相轉(zhuǎn)移催化劑溴化三乙基芐基銨作用下,與1,2-二溴乙烷縮合得含有環(huán)丙基的化合物5,5與濃硫酸反應(yīng)得到酰胺衍生物6,進而用NaClO進行Hoffman降解得淡黃色目標(biāo)物1。圖2為帕珠沙星的合成路線不良反應(yīng)1.急性腎衰竭、肝功能異常、黃疸。2.偽膜性腸炎：可發(fā)生伴有血便的嚴(yán)重的腸炎，如果出現(xiàn)腹痛或頻繁的腹瀉，應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)的防治措施處理。3.血液系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多。4.橫紋肌溶解：如果出現(xiàn)肌痛、虛弱、磷酸肌酸激酶(CPK)升高、血或尿中的肌球素升高，應(yīng)立即停藥。橫紋肌溶解也可導(dǎo)致急性腎衰竭。5.痙攣、休克、過敏反應(yīng)：若出現(xiàn)呼吸困難、水腫、紅斑等任何異常，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)處理措施。6.表皮脫落壞死(Lyell綜合征)，眼、黏膜、皮膚綜合征(Stevens-Johnson綜合征)。7.間質(zhì)性肺炎：伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X片異常的肺炎發(fā)生。8.低血糖：嚴(yán)重低血糖，易發(fā)生于老年病人、腎衰竭病人，應(yīng)仔細(xì)觀察。9.跟腱炎、肌腱斷裂。禁忌對帕珠沙星及喹諾酮類藥物有過敏史的患者、18歲以下青少年、哺乳期婦女、妊娠期婦女禁用。注意事項1.有支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等過敏性疾病家族史的患者慎用。使用本品前要詳細(xì)詢問有無過敏性休克病史，以便在治療前準(zhǔn)備必要的搶救藥品和急救監(jiān)護措施，以防治休克。2.嚴(yán)重腎功能不全患者血藥濃度持續(xù)較高。3.心臟或循環(huán)系統(tǒng)功能異常者慎用。本品中含有氯化鈉，易導(dǎo)致水鈉潴留，從而使水腫癥狀加重。4.有抽搐或癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者慎用。5.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者慎用。有關(guān)帕珠沙星的用途、合成方法、不良反應(yīng)、注意事項等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2016-01-13）藥物相互作用1.本品可抑制茶堿在肝臟代謝，使茶堿血藥濃度升高，可能發(fā)生茶堿中毒(表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、頭痛、心律不齊、痙攣等)，兩藥合用時應(yīng)監(jiān)測茶堿血藥濃度。2.與苯基乙酸類、二乙酮酸類及非甾體抗炎藥合用時可能發(fā)生驚厥，不宜同用，如需同用，應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)癥狀，應(yīng)立即停藥。3.與華法林合用，可增強后者的作用，使凝血時間延長，應(yīng)密切觀察并監(jiān)測凝血時間。4.與丙磺舒合用時，可使本品半衰期延長，AUC增高，但不影響血藥峰濃度。5.與西咪替丁等合用，可使本品的血藥峰濃度下降，但不影響本品的吸收。6.與氫氧化鋁等合用，可抑制本品在胃腸道的吸收?；瘜W(xué)性質(zhì)結(jié)晶，熔點269-271.5℃。[α]D25-88.0°(C=0.5，0.05mol/L氫氧化鈉溶液)。急性毒性LD50雄小鼠(mg/kg)：＞500靜脈注射。鹽酸帕楚沙星(PazufloxacinHydrochloride)：C16H15FN2O4?HCl。熔點243.5-247.5℃。[α]D23-32.5°(C=0.5，水)。甲磺酸帕楚沙星(PazufloxacinMethanesulformte)：C16H15FN2O4?CH3SO3H。[163680-77-1]。無色棱狀結(jié)晶，熔點258～259℃(分解)。[α]D20-64.2°(C=1，1.0mol/L氫氧化鈉溶液)。25℃時水中溶解度＞200mg/ml。用途仍在臨床試驗中。用途用于治療急慢性肺炎、呼吸道感染等病癥用途本品是國家二類新藥甲磺酸帕珠沙星的關(guān)鍵中間體，也即堿基料，是分子結(jié)構(gòu)中的主體部分，只需與甲磺酸成鹽即得原料藥。用途本品屬于第三代喹諾酮類抗菌藥。生產(chǎn)方法2，3，4，5-四氟苯甲酸乙酯與丙二酸二叔丁酯反應(yīng)，然后與三氟乙酸經(jīng)脫羧反應(yīng)得4-羧甲基-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯，用二苯基重氮甲烷酯化。在甲醇鈉存在下用聚甲醛處理，在側(cè)鏈的活性亞甲基處生成羥甲基，再處理成亞甲基。和三甲基硫氧碘化物反應(yīng)后，引入環(huán)丙基，選擇性水解成4-(1-羰基環(huán)丙基)-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯。與氯代甲酸乙酯和疊氮化鈉反應(yīng)，然后用芐醇酯化，再選擇性水解得4-[1-(苯甲?；拾被?環(huán)丙基]-2，3，5-三氟苯甲酸。和乙氧羰基醋酸鎂及1，1L羰基二咪唑反應(yīng)，使側(cè)鏈甲酸基轉(zhuǎn)化為甲?；姿嵋阴?，與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇縮合后，再環(huán)合得2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪的母環(huán)，最后水解、氫化得T-3761的鹽酸鹽，中和得帕楚沙星。帕楚沙星(1.00g，3.14mmo1)懸浮于10ml乙醇中，在50℃和攪拌下加入甲磺酸(0.31g，3.22mmo1)，然后冷至室溫。過濾收集沉淀，即得1.22g甲磺酸帕楚沙星，收率94%。