依那普利概述基本信息藥理作用機制藥理功效用法用量參考文獻專題中文名稱:依那普利中文同義詞:(S)-1-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸;苯丁酯脯酸;恩那普利;恩納普利;依那普利水合物;(S)-1-(N-(1-(乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨?；?-L-脯氨酸;依那普利英文名稱:Enalapril英文同義詞:ENALAPRIL;(s)-1-(n-(1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-l-alanyl)-l-proline;1-(n-((s)-1-carboxy-3-phenylpropyl)-l-alanyl)-l-proline1'-ethylester;1-[2-(1-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYL-PROPYL)AMINOPROPANOYL]PYRROLIDINE-2-CARBOXYLICACID;N-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline;Renitec;Vasotec;EnalaprilMaleateUSP24CAS號:75847-73-3分子式:C20H28N2O5分子量:376.45EINECS號:相關(guān)類別:抗高血壓藥;心腦血管藥物;藥物;小分子抑制劑;有機中間體;對照品-雜質(zhì)對照品;AngiotensinMol文件:75847-73-3.mol依那普利性質(zhì)熔點142-147℃沸點582.4±50.0°C(Predicted)密度1.204±0.06g/cm3(Predicted)RTECS號TW3665500酸度系數(shù)(pKa)pKa2.97(H2Ot=25.0)(Approximate);5.35(H2Ot=25.0)(Approximate)水溶解性Solubleinwaterat25mg/mlCAS數(shù)據(jù)庫75847-73-3(CASDataBaseReference)EPA化學物質(zhì)信息L-Proline,N-[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-(75847-73-3)依那普利用途與合成方法概述依那普利(Enalapril,Ena)是屬于第3代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）,它在安全有效抗高血壓、逆轉(zhuǎn)心室肥厚、心室重構(gòu)等心血管疾病中發(fā)揮重要作用。作為ACEI類藥物,它被口服后在體內(nèi)水解成依那普利拉,對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶起強烈抑制作用,從而能抑制心肌纖維和細胞增生，抑制心肌細胞調(diào)亡，抑制心肌細胞內(nèi)的鈣離子內(nèi)流，抑制心率重構(gòu)，進而控制心力衰竭，同時可以抑制心肌組織內(nèi)腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的活性，減少具有血管活性的血管緊張素Ⅱ的形成，改善左室舒張功能，從而達到血壓下降，治療高血壓的作用?；拘畔⒅形拿阂滥瞧绽⑽拿鸈nalapril別稱：苯酯丙脯酸化學式C20H28N2O5分子量376.4467CAS登錄號75847-73-3沸點582.4°C密度1.204g/cm3閃點306°C類別：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥圖：依那普利分子結(jié)構(gòu)式藥理作用機制作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，口服后，依那普利在肝臟內(nèi)水解而發(fā)揮作用。經(jīng)過實驗研究發(fā)現(xiàn)，異丙腎上腺素誘導心肌纖維化，,導致心肌細胞肥大、變性、壞死、大量膠原纖維堆積,發(fā)生心肌纖維化。依那普利可通過抑制TGF-β1生成,降低上述各指標,從而逆轉(zhuǎn)或減少心肌纖維化發(fā)生。依那普利也可通過抑制腎素活性、擴張血管、降低室壁張力、改善室壁膨脹度和血流動力學,減輕重構(gòu)過程中的心肌肥厚,逆轉(zhuǎn)心肌膠原重構(gòu),防止心室重構(gòu)并改善舒張功能，從而減輕心臟前、后負荷，改善心臟功能。另外依那普利能增加腎血流量，對血糖、尿酸和膽固醇代謝無明顯影響。圖：依那普利藥理功效1)聯(lián)合應用依那普利和百令膠囊治療慢性移植腎腎病,可以更好地減少患者尿蛋白的排出,改善移植腎功能,延緩慢性移植腎腎病發(fā)展進程,其臨床療效優(yōu)于依那普利或百令膠囊單一使用。2)依那普利可能通過下調(diào)結(jié)締組織生長因子而減輕腎間質(zhì)纖維化，治療各種腎臟疾病。3)依那普利、厄貝沙坦聯(lián)用可改善主動脈重塑優(yōu)于兩藥單用,其機制可能與它們升高主動脈中膜鈉泵和鈣泵活性有關(guān)。依那普利可能通過上調(diào)鈉泵及鈣泵mRNA表達水平改善鈉泵及鈣泵活性受抑，阻斷血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),改善動脈重塑，并且依那普利能顯著降低中心動脈收縮壓和反射波增壓指數(shù),逆轉(zhuǎn)左心室肥厚從而達到安全有效地控制血壓。4)依那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭安全、有效。用法用量成人常用量：①降壓，口服一次5mg，每日一次，以后隨血壓反應調(diào)依那普利整劑量至每日10-40mg，分2-3次服，如療效仍不滿意，可加用利尿藥。在腎功能損害時，肌酐清除率在每分鐘30-80ml時，初始劑量為5mg，如肌酐清除率每分鐘<30ml，初始劑量為2.5mg；在透析病人，透析日劑量為2.5mg。②治療心力衰竭，開始劑量為一次2.5mg，1天1-2次，給藥后2-3小時內(nèi)注意血壓，尤其合并用利尿藥者，以防低血壓。一般每天用量5-20mg，分2次口服。參考文獻[1]http://www.baike.com/wiki/%E4%BE%9D%E9%82%A3%E6%99%AE%E5%88%A9[2]孫紅霞,楊世杰.依那普利抗異丙腎上腺素誘導的心肌纖維化作用及機制[J].中國藥理學通報,2009,25(8):1060-1064.[3]王偉,鄧移安.依那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭48例[J].當代醫(yī)學,2012,18(2):133-134.[4]張志宏,張衛(wèi)東,姚鯤,等.聯(lián)合應用依那普利和百令膠囊治療慢性移植腎腎病[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,28(9):806-809.[5]黃海長,閔亞麗,李驚子,等.黃芪當歸合劑及依那普利對結(jié)締組織生長因子在腎間質(zhì)纖維化中表達的比較研究[J].中華腎臟病雜志,2003,19(3):133-136.化學性質(zhì)馬來酸依那普利(EnalaprilMaleate)：C20H28N2O5?C4H4O4。[76095-16-4]。白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭無味。易溶于水，微溶于乙腈。熔點143—144.5℃。[α]D25-42.2°(C=1，甲醇)。Ph(1%水溶液)=2.6。pKal3.0，pKa2(25℃)5.4。用途血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I)，是繼卡托普利之后世界上第2個上市的ACE-I。治療高血壓的作用和卡托普利相似，但比卡托普利強，作用緩慢而持久。和卡托普利一樣，和利尿藥雙氫氯噻嗪配成復方(商品名為Vaseretic，1988年上市)，療效一般可提高15%-30%。用于原發(fā)性、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓等，還適用于充血性心力衰竭，特別是高腎素、高血鈣需要長期用藥的高血壓病人和洋地黃、利尿藥治療無效的充血性心力衰竭的患者，還可用于卡托普利不能耐受的病人。用途用于治療高血壓，是ACE抑制劑。生產(chǎn)方法方法1：α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子篩作用下縮合，生成Schiff’s堿，再用氰硼氫化鈉還原即得依那普利，如進一步和馬來酸成鹽可得馬來酸依那普利。方法2：也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中，三乙胺作用下縮合，一步即可得到依那普利。方法3：上述方法均需苯丁酸的衍生物，在原料受限制時可采用下面的方法。用丁烯二酸酐對苯進行?；?，生成伊苯甲酰丙烯酸，收率90.1%。β-苯甲酰丙烯酸、無水乙醇、苯和濃硫酸，回流分水。氫氧化鈉溶液中和，飽和氯化鈉和水洗，干燥，過濾。濾液減壓濃縮，蒸餾收集148～150℃/133Pa的餾分，得β-苯甲酰丙烯酸乙酯，收率97.3%。β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、無水乙醇和三乙胺混合，在室溫下攪拌。過濾出固體，烘干得化合物(I)，收率75%?；衔?I)、硫酸、冰乙酸和10%鈀-炭催化劑，通氫。過濾，濾液減壓濃縮至干，堿處理后洗滌。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得化合物(Ⅱ)，收率52.6%?；衔?Ⅱ)和N-羥基琥珀酰亞胺溶于二甲基甲酰胺，冰浴冷卻下分批加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，在室溫下攪拌。冰浴冷卻下加入L-脯氨酸四甲基銨鹽的二甲基甲酰胺溶液，反應。濾去固體，用酸堿處理后，用乙酸乙酯提取。提取液干燥，減壓濃縮。殘液溶于乙腈，加入馬來酸的乙腈溶液，充分攪拌后放置過夜。濾得固體，用乙腈重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶的馬來酸依那普利，收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯，在DCC存在下縮合，然后水解脫去叔丁醇得到依那普利。