卡馬替尼(INC280;INCB28060)是一種強效、口服、選擇性、ATP競爭性的c-Met激酶抑制劑(IC50=0.13nM)??R替尼能有效抑制c-met依賴性腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移,并能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有抗腫瘤活性。體外活性卡馬替尼(INCB28060)可抑制c-MET磷酸化,其IC50值約為1nM,約4nM的濃度可抑制c-MET90%以上。抑制SNU-5活力或增殖,IC50平均值為1.2nM,IC90計算值為4.6nM??R替尼(INCB28060)抑制hgf刺激的H441細(xì)胞遷移,IC50約為2nM。同樣,在濃度為16nm的卡馬替尼時,幾乎沒有細(xì)胞遷移??R替尼(INCB28060)對c-MET酶活性、c-MET介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和c-MET依賴的腫瘤細(xì)胞表型具有明顯的抑制作用??R替尼(INCB28060)在耐受良好劑量的c-met依賴性腫瘤模型中顯示出很強的抗腫瘤活性??R替尼(INCB28060)具有微克級的酶效,對c-MET具有高度特異性,對一大組人類激酶有超過10000倍的選擇性??R替尼(INCB28060)能有效抑制c-met依賴性腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移,并能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.體內(nèi)活性口服卡馬替尼(INCB28060)可在c-MET驅(qū)動的小鼠腫瘤模型中對c-MET磷酸化和腫瘤生長產(chǎn)生時間和劑量依賴的抑制作用,且該抑制劑在達(dá)到完全抑制腫瘤的劑量下具有良好的耐受性。此外,每天服用10mg/kg卡馬替尼(INCB28060)一次,10只U-87MG荷蘭小鼠中有6只出現(xiàn)部分恢復(fù)。值得注意的是,在S114和U-87MG模型中,隨著化合物暴露量的增加,腫瘤生長抑制作用增強,只有當(dāng)化合物暴露量始終超過c-MET抑制的90%時,才能實現(xiàn)腫瘤的退變。在這些研究中,卡馬替尼(INCB28060)在治療期間的所有劑量下都具有良好的耐受性,沒有明顯的毒性或體重減輕的證據(jù)。
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