通用名：利莫那班鹽酸鹽
英文名：rimonabant(acomplia,SR141716) CAS NO.: [168273-06-1]
化學(xué)分子式：C22Cl3HN4O
CAS號(hào)：168273-06-1
性狀：類白色結(jié)晶粉末
溶解性：易溶于甲醇 干燥失重：小于2.0%
凈含量：大于等于98.5%
適應(yīng)癥：新型減肥、戒煙、降血脂、醫(yī)藥原料。
【藥理作用】 利莫那班通過(guò)阻斷CB1受體而作用，CB1 受體在哺乳動(dòng)物廣泛分布，在丘腦下部和邊緣系統(tǒng)水平較高，而這兩個(gè)部分是控制強(qiáng)化和食物攝取的最重要結(jié)構(gòu)。食物攝取過(guò)多和尼古丁的外部刺激可導(dǎo)致 EC 系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)。這會(huì)作用于下丘腦增加食欲，作用于伏核增加吃東西或吸煙的欲望，兩者都可以引起攝食增加和煙草依賴的持續(xù)。 EC 過(guò)度活動(dòng)也作用于外周組織，引起脂肪聚集在脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素抵抗、葡萄糖不耐受，增加甘油三酯和瘦素，以及降低高密度脂蛋白膽固醇和脂聯(lián)素水平。 一系列大鼠研究，顯示出藥物劑量依賴性地降低蔗糖攝取，并且長(zhǎng)期使用還可提高邊緣系統(tǒng) EC 水平。 ECs 通過(guò) CB1 受體活化增加食物攝取，表現(xiàn)為 anandamid 誘導(dǎo)的飲食過(guò)多，但可被同時(shí)使用利莫那班阻斷。研究還顯示 CB1 受體缺乏的大鼠比正常大鼠體重減輕和脂肪質(zhì)量減少。這不單純是由于食物攝取減少，因?yàn)楸M管大鼠食物攝取水平相似， 10 mg/ 公斤利莫那班仍可使其體重額外降低 18% ，表明這種藥物還有其它或獨(dú)立的代謝作用。進(jìn)一步的研究顯示 CB1 活化可刺激脂肪生成，并且肥胖大鼠模型的脂肪細(xì)胞中有 CB1 受體水平上調(diào)，而利莫那班可阻斷這個(gè)過(guò)程。利莫那班不僅僅影響 CB1 受體，也影響蛋白表達(dá) -- 刺激脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)和生成，從而為對(duì)抗肥胖或 2 型糖尿病患者脂聯(lián)素的低水平提供了可能。
【用法用量】 推薦劑量為每天服藥1次，一次20mg，早晨單獨(dú)服用或與早餐同時(shí)服用。如體重減輕不明顯，4周后劑量可增加至每天25mg，若患者無(wú)法耐受25mg/日劑量，可降至20mg/日。 利莫那班試驗(yàn)情況 Dr Jean-Pierre Després Després報(bào)告了RIO-Lipids研究――賽諾菲圣德拉堡公司資助的研究利莫那班減肥的3項(xiàng)研究之一的結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，1036例過(guò)重或肥胖的患者被隨機(jī)分成安慰劑組、5-mg利莫那班組或20-mg利莫那班組，為期1年。如同Després今天所顯示的，20-mg利莫那班組不僅比安慰劑組多減少了15磅體重，而且他們?cè)谘鼑?、HDL、甘油三酯、LDL顆粒大小、脂聯(lián)素和瘦素水平、CRP、胰島素敏感性和代謝綜合征的出現(xiàn)呈現(xiàn)在正面改變。 使用利莫那班1年時(shí)有44% 的受試者體重降低了10%以上，而5-mg利莫那班組只有16.3% 、安慰劑組只有10.3%的受試者重降低了10%以上。研究開(kāi)始時(shí)有代謝綜合征的患者數(shù)字在20-mg利莫那班組減少了50% 。 STRATUS-US研究 在第2項(xiàng)利莫那班研究中，辛辛那提大學(xué)的Robert Anthenelli 博士報(bào)告了以前曾平均4次戒煙失敗的787例吸煙者的結(jié)果。經(jīng)過(guò)10周的治療后，包括對(duì)2周的允許受試者繼續(xù)吸煙的非正式期和最后4周的戒癮期進(jìn)行了評(píng)估，20 mg 利莫那班組吸煙者可能戒煙的人數(shù)是安慰劑組的兩倍。 重要的是，服用20-mg 利莫那班組的受試者體重減輕了大約0.5磅，而安慰劑組戒煙者體重幾乎增加了2.5磅。體重減輕發(fā)生于20-mg 利莫那班組過(guò)重的或肥胖的受試者，而正常體重受試者沒(méi)有減重。許多吸煙者，特別是婦女，擔(dān)心戒煙會(huì)導(dǎo)致體重增加，這使得STRATUS-US體重發(fā)現(xiàn)特別吸引人， Anthenelli 評(píng)論說(shuō)。"利莫那班可能具有雙重作用，即在可能降低體重的同時(shí)幫助患者戒煙。"Smith 也同意，他說(shuō)；"吸煙是一個(gè)大問(wèn)題。如果在戒煙的同時(shí)不增加體重，就是一個(gè)很好方法。"在兩項(xiàng)研究中，副作用相對(duì)輕且短暫，最常見(jiàn)的是惡心和眩暈。在最新突破會(huì)議后的一個(gè)新聞發(fā)布會(huì)上，Després 將惡心的癥狀與吃得太飽相關(guān)聯(lián)。此外，利莫那班對(duì)血壓、心率或QT間期沒(méi)有顯著影響。抑郁和焦慮的測(cè)定結(jié)果在利莫那班組和安慰劑組相似。
專家指出，突出的問(wèn)題仍然需要闡明。一個(gè)是動(dòng)機(jī)仍然是減肥和戒煙的關(guān)鍵；的確，在STRATUS-US 中，受試者被描寫為"有戒煙動(dòng)機(jī)"。蒙特利爾McGill 大學(xué)的Allan Sniderman 博士評(píng)論說(shuō)："如果在這些研究中的受試者不是有動(dòng)機(jī)的，我會(huì)大吃一驚的。如果人們不想戒煙或減肥，這個(gè)藥物就不會(huì)有幫助。但是如果你能增加人們成功的機(jī)會(huì)，那是非常正面的事情。"Smith 強(qiáng)調(diào)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)雖然令人興奮，但不應(yīng)超越一個(gè)事實(shí)，即生活方式的改變比對(duì)藥物策略需要更多。"我有很強(qiáng)的感覺(jué)，就是生活方式改變，例如增加體力活動(dòng)和合理飲食是十分重要的。我們還需要鼓勵(lì)患者改變行為，而不是僅僅服用藥物。但是對(duì)于那些達(dá)到目標(biāo)有困難的患者，這些手段是起到十分有益的輔助效應(yīng)。Smith 和Sniderman都觀察到還不清楚脂質(zhì)構(gòu)成的改善是減重的結(jié)果還是CB1阻斷的主要作用，雖然最終結(jié)果比結(jié)果后面的機(jī)制更重要。
有關(guān)利莫那班的新聞使心臟病醫(yī)生和其它ACC與會(huì)者都很感興趣，許多人說(shuō)他們?cè)诮裉斓臅?huì)議之前沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)這種藥物， 但是他們很有興趣知道得更多。 達(dá)拉斯西北大學(xué)的Scott Grundy 博士說(shuō)他以前熟悉這種藥，他認(rèn)為"這是目前所聽(tīng)到得的方案。" "這是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，人們?cè)趯ふ倚碌陌袠?biāo)，似乎已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的靶標(biāo)，" Grundy 說(shuō)。"大多數(shù)在代謝綜合征領(lǐng)域工作的人們感到肥胖癥不會(huì)被一顆藥丸治愈，并且有許多作用于腦部的機(jī)制控制食欲。但是如果你找到一個(gè)，你就能夠作出正面的事情，他們似乎擊中了重要的系統(tǒng)。" Grundy 補(bǔ)充說(shuō)腦中可能有許多能成為靶標(biāo)的其它系統(tǒng)，在未來(lái)的幾年預(yù)計(jì)可聽(tīng)到更多的相關(guān)消息。"我可以向你保證幾乎每個(gè)制藥公司都在研究并尋找新的受體，篩查藥物觀察哪種藥可以影響食欲。這是一項(xiàng)非常重要的研究。" 杜克臨床研究中心的Eric Westman 博士說(shuō)；"在美國(guó)吸煙和肥胖癥是引起死亡的主要原因。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)提示，利莫那班可能會(huì)成為被廣泛使用的療法。"