KRAS是人類癌癥中最常見的突變致癌基因，突變通常發(fā)生在甘氨酸位置12或谷氨酰胺位置61，導(dǎo)致活性GTP負(fù)載的KRAS增加，增強了RAF-MEK-ERK(MAPK)信號通路，推動腫瘤生長?，F(xiàn)有治療策略多依賴于針對特定KRAS突變的共價或可逆抑制劑，但這些方法局限于單一突變。小分子異雙功能降解劑(PROTAC)正在為腫瘤學(xué)藥物開發(fā)帶來變革，已開發(fā)出針對KRASG12C的共價結(jié)合PROTAC，但缺乏降解劑的催化優(yōu)勢。為克服這一挑戰(zhàn)，研究開發(fā)了基于非共價結(jié)合的KRAS降解劑，尤其是KRASG12D降解劑已進(jìn)入臨床試驗。在本研究中，科學(xué)家通過結(jié)構(gòu)引導(dǎo)設(shè)計開發(fā)了小分子ACBI3，能夠選擇性降解13種最常見的KRAS突變體，展示了在KRAS突變小鼠模型中顯著調(diào)節(jié)信號通路并誘導(dǎo)腫瘤消退。這一研究為開發(fā)廣泛靶向KRAS突變的新型降解劑提供了潛在的臨床應(yīng)用前景。