藥理作用

帕瑞昔布鈉HR-1200N-013是伐地昔布的前體藥物。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑，環(huán)氧化酶參與前列腺素合成過(guò)程。現(xiàn)已存在COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體。研究顯示COX-2作為環(huán)氧化酶異構(gòu)體由前-炎癥刺激誘導(dǎo)生成，從而推測(cè)COX-2在與疼痛、炎癥和發(fā)熱有關(guān)的前列腺素樣遞質(zhì)的合成過(guò)程中發(fā)揮最主要作用。COX-2還被認(rèn)為與排卵、受精卵植入、動(dòng)脈導(dǎo)管閉合，腎功能調(diào)節(jié)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能（誘導(dǎo)發(fā)熱，痛覺(jué)及認(rèn)知功能）有關(guān)。此外COX-2還有助于潰瘍愈合。已發(fā)現(xiàn)COX-2存在于人體胃部潰瘍組織的周邊，但未確定COX-2與潰瘍愈合之間的相關(guān)性。

對(duì)血管栓塞的高?；颊叨裕恍┯蠧OX-1抑制作用的非甾體抗炎藥和COX-2選擇性抑制劑之間的抗血小板活性具有臨床顯著差異。COX-2選擇性抑制劑降低組織（包括內(nèi)皮組織）前列腺素的生成，但對(duì)血小板血栓烷素沒(méi)有影響。尚未確立上述觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。

 

藥代動(dòng)力學(xué)

帕瑞昔布鈉HR-1200N-013在靜注或肌注后經(jīng)肝臟酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學(xué)活性的物質(zhì)--伐地昔布。

吸收：帕瑞昔布鈉HR-1200N-013單次給藥后，在臨床劑量范圍內(nèi)，以血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）以及峰濃度（Cmax）兩項(xiàng)指標(biāo)代表的伐地昔布的暴露水平近似線性表達(dá)。帕瑞昔布1天給藥2次，靜注劑量不超過(guò)50mg及肌注劑量不超過(guò)20mg的情況下，其AUC與Cmax之間呈現(xiàn)線性關(guān)系。帕瑞昔布1天給藥2次，在4天內(nèi)可達(dá)到伐地昔布的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

帕瑞昔布鈉單次靜注或肌注20mg，伐地昔布分別于注射后30分鐘或1小時(shí)達(dá)到峰濃度。靜脈給藥或肌肉注射給藥，伐地昔布的暴露水平（AUC及Cmax）基本相同。靜注或肌注后，帕瑞昔布的暴露水平基本相同（AUC）；但肌注后的帕瑞昔布平均Cmax低于靜注后的平均Cmax，這可能與肌注后藥物在血管外吸收較慢有關(guān)。由于靜注或肌注帕瑞昔布鈉后伐地昔布的峰濃度基本一致，因此上述差別并無(wú)重要臨床意義。

分布：靜注后，伐地昔布的分布容積約為55升。血漿蛋白結(jié)合率在最高推薦量（80mg/天）時(shí)達(dá)到98%。伐地昔布（而非帕瑞昔布）可廣泛分布于紅細(xì)胞內(nèi)。

代謝：帕瑞昔布在體內(nèi)快速并幾乎完全地轉(zhuǎn)化為伐地昔布和丙酸，血藥半衰期約為22分鐘。伐地昔布的消除在肝臟內(nèi)通過(guò)多種途徑廣泛進(jìn)行，包括細(xì)胞色素P450（CYP）3A4與CYP2C9同工酶代謝以及磺胺葡萄糖醛化（約20%）。已在人體血漿中確認(rèn)伐地昔布的一種羥化代謝物（經(jīng)CYP途徑代謝）也具有抑制COX-2作用，它的體內(nèi)濃度相當(dāng)于伐地昔布濃度的約10%。由于這種代謝物的濃度較低，因此給予治療劑量帕瑞昔布鈉后，并不期望這種代謝物發(fā)揮重要的臨床作用。

消除：伐地昔布主要在肝臟內(nèi)消除，少于5%的伐地昔布通過(guò)尿液以原型形式排泄。尿液中未檢測(cè)到帕瑞昔布的原型物質(zhì)。給藥后，約70%的藥物以非活性代謝物形式經(jīng)尿液排泄。伐地昔布的血漿清除率（CLp）約為6L/小時(shí)。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）約為8小時(shí)。

老年人：在藥代動(dòng)力學(xué)與臨床治療研究中，335例老年患者（65-96歲）接受帕瑞昔布治療。在健康老年受試者中，由于伐地昔布口服表觀清除率降低，導(dǎo)致伐地昔布血漿暴露水平較年輕受試者升高約40%。校正體重后，老年女性受試者的伐地昔布穩(wěn)態(tài)血藥濃度較老年男性高16%。

腎功能損傷：不同程度腎功能損傷的患者靜注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均從血漿中快速消除。由于腎臟消除不是伐地昔布主要的消除途徑，即使在嚴(yán)重腎功能損傷或依賴透析的患者中也未發(fā)現(xiàn)伐地昔布清除率的改變。

肝功能損傷：中度肝功能損傷并不引起帕瑞昔布-伐地昔布轉(zhuǎn)換速率或轉(zhuǎn)換程度的降低。對(duì)于中度肝功能損傷的患者（Child-Pugh評(píng)分：7～9）,由于伐地昔布的暴露水平可升高至正常范圍的兩倍以上（+130%），故帕瑞昔布的初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦量的二分之一，且每日最高劑量降至40mg。目前尚未對(duì)嚴(yán)重肝功能損傷的患者用藥狀況進(jìn)行研究，因此不推薦這類患者使用帕瑞昔布。

 

毒理研究

根據(jù)臨床前期常規(guī)安全性藥理研究或多次給藥毒性研究（劑量相當(dāng)于人體帕瑞昔布暴露劑量的2倍）的結(jié)果，帕瑞昔布對(duì)人類沒(méi)有特殊的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在狗和大鼠中進(jìn)行多次給藥的毒性研究顯示，兩種動(dòng)物對(duì)伐地昔布（帕瑞昔布的活性代謝物）的系統(tǒng)暴露水平約為老年人類接受推薦劑量（80mg/天）后系統(tǒng)暴露水平的0.8倍。高劑量帕瑞昔布加重皮膚感染并延遲其愈合，這與COX-2抑制作用相關(guān)。

生殖毒性研究方面，帕瑞昔布在沒(méi)有毒性作用的劑量也可導(dǎo)致家兔受精卵著床后脫落、吸收以及胎仔體重增長(zhǎng)遲滯。帕瑞昔布對(duì)雄性或雌性大鼠的生育能力沒(méi)有影響。尚未評(píng)價(jià)帕瑞昔布對(duì)妊娠晚期以及圍產(chǎn)期的影響。哺乳期大鼠單次靜脈注射帕瑞昔布鈉，其乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代謝物的濃度與母體血漿中相仿。尚未評(píng)價(jià)帕瑞昔布鈉的潛在致癌作用。