1-甲基假尿苷-5′-三磷酸是一種堿基修飾的核苷酸，用于合成免疫原性降低、穩(wěn)定性提高的mRNA。是在N1位置進行甲基修飾的假尿苷衍生物，這是一種在18S rRNA 和許多生物體中的tRNA中發(fā)現(xiàn)的天然修飾。研究發(fā)現(xiàn)用N1-甲基假尿苷完全替代尿苷比用假尿苷更能降低mRNA的免疫原性，且更進一步增強mRNA的蛋白表達能力。

N1-甲基-假尿苷修飾mRNA降低免疫原性可能存3種機制，這些機制尚未完全闡明，可能是通過其中一種或多種機制聯(lián)合作用。

1、減少反義RNA鏈合成：在高產量合成條件下，T7RNA聚合酶有時會以合成出來的RNA為模板，合成出少量的反義RNA鏈，從而形成dsRNA，這些dsRNA在體內具有很強的免疫原性。研究發(fā)現(xiàn)使用N1-甲基-假尿苷修飾能夠合成mRNA可以減少dsRNA副產物的形成。

2、改變mRNA二級機構：除反義mRNA鏈雜質，mRNA還會形成能夠被TLR3識別的二級結構。含有N1-甲基-假尿嘧啶的mRNA與非修飾的mRNA具有不同的二級結構，具有減弱外源mRNA放大RIG-I免疫信號途徑的功能。因此使用N1-甲基-假尿苷修飾可能會改變mRNA二級結構或蛋白/mRNA二級結構相互作用，減弱識別事件。

3、 改變與單鏈mRNA識別受體的相互作用：在免疫細胞中，單鏈多聚尿嘧啶核苷酸能夠被TLR7識別，是免疫細胞合成干擾素的最強誘導因子之一。研究發(fā)現(xiàn)即便在缺乏dsRNA識別信號途徑的情況下，N1-甲基-假尿嘧啶修飾的mRNA依然要比非修飾mRNA具有更弱的免疫原性。說明N1-甲基-假尿嘧啶可能存在空間位置呈現(xiàn)的位阻阻斷了免疫識別受體和外源合成mRNA單鏈部分的相互作用。

mRNA藥物的最終目的是在細胞內表達出治療性蛋白。最初報道N1-甲基-假尿嘧修飾mRNA提升蛋白表達水平的研究發(fā)現(xiàn)部分原因是由于N1-甲基-假尿嘧啶修飾mRNA減弱TLR3的激活反應。后續(xù)研究表明N1-甲基-假尿嘧啶的插入可以提升附著在mRNA上多聚核糖體的豐度和尺寸，從而導致更多的翻譯起始和更緩慢的延伸速度協(xié)同提升mRNA的半衰期，同時引發(fā)mRNA與核糖體更加富有成效的相互作用。

琿信生物是華東醫(yī)藥（股票代碼：000963）旗下全資子公司，公司總部及生產基地位于杭州市，在上海市設有營銷中心。公司專注于mRNA藥物、體外診斷、細胞基因治療等產業(yè)鏈上游核心原料，并致力于向全球客戶提供GMP級質粒DNA、mRNA、抗體及重組蛋白藥物等CDMO整體解決方案。核心原料包括常規(guī)/修飾NTPs、mRNA帽類似物、dNTPs等合成砌塊，T7 RNA聚合酶、RNA酶抑制劑、熱啟動DNA聚合酶、MMLV反轉錄酶等高端生物酶以及GMP級細胞因子?，q信生物一直踐行“成就客戶，產品至上，雷厲風行，合作共贏”的企業(yè)價值觀，向全球客戶提供符合國際標準的上游原料，為生物藥企提供從研發(fā)到商業(yè)化生產全流程一站式CDMO解決方案。

公司建立了近6,000平方GMP級大分子潔凈生產車間，配制設備均為Cytiva、Bosch、Agilent等國際一流品牌，軟硬件已達國際先進水平。公司具備20-200L哺乳動物細胞獨立生產線、3,500L畢赤酵母獨立生產線、3,500L大腸桿菌獨立生產線、西林瓶和卡式瓶商業(yè)化灌裝線、40-400立方數條進口真空冷凍干燥生產線。琿信生物提供包括早期工藝研究、生產工藝開發(fā)與優(yōu)化、中試與臨床樣本生產、商業(yè)化生產、檢驗方法開發(fā)等服務，可承接國內外mRNA、抗體及重組蛋白藥物委托研發(fā)和生產?，q信生物具備完善的GMP生產和質控體系，在質量合規(guī)方面有豐富的經驗。國際化新藥注冊文件體系和中英文文件體系能夠滿足中美雙報要求。

(詳情了解請見琿信生物官方網站：http://www.perfectmrna.com)