XIAP 抑制劑 Embelin 通過上調(diào) DR4 和 DR5 增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的人白血病細(xì)胞凋亡

本研究旨在探討低毒性 Embelin 對(duì) TRAIL 誘導(dǎo)的人白血病細(xì)胞凋亡的影響及其可能的機(jī)制。
方法和結(jié)果：
我們的研究表明，低毒性 Embelin 通過 HL-60 細(xì)胞中 DR4 和 DR5 的上調(diào)和半胱天冬酶激活增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。泛半胱天冬酶抑制劑 Z-VAD-FMK 抑制 TRAIL 單獨(dú)或與低毒 Embelin 聯(lián)合誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這表明細(xì)胞毒作用是由半胱天冬酶依賴性細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的。盡管 Embelin 是一種 X 染色體連接的凋亡抑制因子 （XIAP） 抑制劑，但在暴露于低毒性 Embelin 和 TRAIL 的 HL-60 細(xì)胞中檢測(cè)到 XIAP 對(duì)細(xì)胞死亡的非依賴性影響。低毒性 Embelin 上調(diào) DR4 和 DR5 表達(dá)以增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。當(dāng) DR4/DR5 被敲低時(shí)，Embelin 對(duì) TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的致敏作用明顯減弱。
結(jié)論：
這些數(shù)據(jù)表明，低毒性 Embelin 通過上調(diào) DR4 和 DR5 增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明低毒性 Embelin 和 TRAIL 的組合可能成為一種潛在的抗白血病策略。

Embelin 抑制 TNF α 轉(zhuǎn)換酶和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移：分子動(dòng)力學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

Embelin 是一種醌衍生物，存在于 Embelia ribes Burm（Myrsinaceae）的果實(shí)中。它已被證明具有多種治療潛力，包括驅(qū)蟲、抗腫瘤、抗糖尿病、抗菌和抗炎。幾項(xiàng)研究表明，Embelin 的抗炎活性是由 TNF-α 的減少介導(dǎo)的。后者合成為膜錨定蛋白 （pro-TNF-α）;然后，促 TNF-α 的可溶性成分通過稱為 TNF-α 轉(zhuǎn)換酶 （TACE） 的蛋白酶的作用釋放到細(xì)胞外間隙。因此，TACE 已被提議作為炎癥和癌癥的治療靶點(diǎn)。
方法和結(jié)果：
我們使用分子對(duì)接和實(shí)驗(yàn)方法分別研究了 Embelin 對(duì) TACE 和人癌細(xì)胞特征的對(duì)接電位和分子效應(yīng)。我們證明 Embelin 是 TACE 的潛在抑制劑。此外，體外研究表明，它通過滅活乳腺癌細(xì)胞中的 MMP、VEGF 和 hnRNP-K 等轉(zhuǎn)移信號(hào)分子來(lái)抑制癌細(xì)胞的惡性特性。
結(jié)論：
基于分子動(dòng)力學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，Embelin 被提議為一種天然的抗炎和抗癌藥物。

Embelin 通過限制 IL-6/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)減少結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤發(fā)生。

Embelin 是細(xì)胞凋亡蛋白 X 連鎖抑制劑 （XIAP） 的小分子抑制劑，具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性。我們之前表明，Embelin 在體外抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并有效抑制 1,2-二甲基肼二鹽酸鹽誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸癌變。
方法和結(jié)果：
在這里，我們使用嘧氧基甲烷/葡聚糖硫酸鈉 （AOM/DSS） 模型探討了 Embelin 對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)癌癥 （CAC） 的抗腫瘤作用和機(jī)制，特別關(guān)注 Embelin 是否通過 IL-6/STAT3 通路發(fā)揮其作用。我們發(fā)現(xiàn) Embelin 顯著降低了荷 CAC 小鼠的發(fā)病率和腫瘤大小。除了抑制腫瘤上皮細(xì)胞的增殖外，Embelin 還抑制結(jié)腸 IL-6 的表達(dá)和分泌，以及隨后在體內(nèi)的 STAT3 激活。重要的是，體外研究表明，在結(jié)腸癌細(xì)胞中，Embelin 通過刺激含有 Src 同源結(jié)構(gòu)域 2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 （SHP2） 活性來(lái)減少組成型和 IL-6 誘導(dǎo)的 STAT3 激活。此外，Embelin 在腫瘤發(fā)展之前保護(hù)小鼠免受 AOM/DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。Embelin 降低了 IL-1β 、 IL-17a 和 IL-23a 的表達(dá)以及浸潤(rùn)結(jié)腸組織的 CD4 （+） T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量。
結(jié)論：
因此，我們的研究結(jié)果表明，Embelin 抑制 CAC 腫瘤發(fā)生，其抗腫瘤作用部分是通過限制 IL-6/STAT3 激活和 Th17 免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。Embelin 可能是預(yù)防和治療 CAC 的潛在藥物。

Embelin 通過直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和間接限制 IL-6 相關(guān)的炎癥和免疫抑制細(xì)胞來(lái)抑制胰腺癌進(jìn)展。

胰腺癌是一種侵襲性惡性腫瘤，對(duì)常規(guī)化療無(wú)反應(yīng)。在這里，研究了 Embelin 對(duì)胰腺癌的抗炎和抗腫瘤作用。
方法和結(jié)果：
Embelin 通過抑制 STAT3 和激活 p53 信號(hào)通路顯著減弱細(xì)胞侵襲、增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Embelin 通過抑制 IL-6 分泌，顯著降低胰腺癌細(xì)胞在體內(nèi)的致瘤性，這與減少炎癥細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞、IL-17A（+） Th17、GM-CSF（+） Th、MDSCs 和 Treg 有關(guān)。此外，Embelin 降低 IL-6 誘導(dǎo)的 STAT3 磷酸化。
結(jié)論：
綜上所述，Embelin 代表了一種用于胰腺癌臨床治療的新型候選治療藥物。