[ 靶點 ]
EC50: 34 pM (GT1a), 4 pM (GT1b)[1]
[體外研究]
Ledipasvir的GT1a和1b EC50值分別為31和4 pM,蛋白質(zhì)調(diào)整的EC50值為210 pM(GT1a)和27 pM(GT1b),39的固有EC50為GT1a為310 fM,GT1b為40 fM。 Ledipasvir在人血清和復(fù)制子測定的細(xì)胞培養(yǎng)基(含10％BSA)中均具有高度蛋白質(zhì)結(jié)合[1]。 Ledipasvir對JFH/3a-NS5A復(fù)制子的EC50值為141 nM [2]。
[體內(nèi)研究]
Ledipasvir不僅基于其高復(fù)制子效力而且基于其低清除率,良好的生物利用度以及大鼠,狗和猴子的長半衰期以及人類的低預(yù)測清除率而顯著。在大鼠和狗中測量Ledipasvir的藥代動力學(xué)。 Ledipasvir在血漿中顯示出良好的半衰期(大鼠1.83±0.22小時,狗2.63±0.18小時),低全身清除率(CL)和中等體積分布(Vss)大于總體水量[1]。
[動物實驗]
大鼠，狗和猴[1]藥代動力學(xué)研究在雄性天然Sprague-Dawley（SD）大鼠，非天然比格犬和食蟹猴（每個給藥途徑三只動物）中進行。靜脈內(nèi)（IV）給藥通過在含有5％乙醇，20％PEG400和75％水（用HCl調(diào)節(jié)pH至3.0）的載體中經(jīng)30分鐘輸注給藥?？诜o藥通過管飼法在含有5％乙醇，45％PEG 400和50％50mM檸檬酸鹽緩沖液（pH3）的載體中給藥。在給藥后24小時內(nèi)收集血液樣品到含有EDTA-K2的Vacutainer管中。分離血漿，用蛋白質(zhì)用乙腈沉淀后用LC / MS / MS測定血漿中測試化合物的濃度。
[參考文獻]
[1]. Link JO, et al. Discovery of ledipasvir (GS-5885): a potent, once-daily oral NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. J Med Chem. 2014 Mar 13;57(5):2033-46.
[2]. Hernandez D, et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013 May;57(1):13-8.
關(guān)鍵字： 雷迪帕韋 D-酒石酸鹽;
青島愷潤生物醫(yī)藥科技，作為北京瑞保恩科技集團的子公司，專注于小分子化學(xué)藥物的創(chuàng)新性研究，為全球制藥企業(yè)提供小分子藥物CRO&CDMO服務(wù)：業(yè)務(wù)貫穿于臨床前小分子新藥研究、高端醫(yī)藥中間體、特色原料藥工藝開發(fā)、及其中試及商業(yè)化生產(chǎn)的全過程。公司在山東青島上合國際企業(yè)港設(shè)有1000余平米高標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)中心，在山東德州與山東凱瑞英規(guī)劃共同建設(shè)精細(xì)化工、高端醫(yī)藥中間體聯(lián)合生產(chǎn)基地，總投資超過10億。公司致力于通過創(chuàng)新、研究、開發(fā)和品質(zhì)管理，為全球制藥合作伙伴提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和服務(wù)，加速合作伙伴從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的全過程，推動人類健康事業(yè)的發(fā)展。