葡萄糖和棕櫚酸誘導(dǎo)大鼠成年心肌細(xì)胞肌原纖維變性并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

一些研究支持在沒有明顯冠狀動(dòng)脈疾病的情況下糖尿病心肌病的概念，盡管其機(jī)制仍然知之甚少。我們研究了葡萄糖和棕櫚酸對(duì)心肌細(xì)胞凋亡和收縮器官組織的作用。
方法和結(jié)果：
成年大鼠心肌細(xì)胞暴露于棕櫚酸 （0.25 和 0.5 mmol/l） 18 h 導(dǎo)致凋亡細(xì)胞顯著增加，而葡萄糖濃度升高至 33.3 mmol/l 長(zhǎng)達(dá) 8 天對(duì)細(xì)胞凋亡率沒有影響。然而，棕櫚酸和升高的葡萄糖濃度單獨(dú)或聯(lián)合使用對(duì)肌原纖維器官具有顯著的破壞作用。膜滲透性的 C2-神經(jīng)酰胺而不是代謝無活性的 C2-二氫神經(jīng)酰胺將心肌細(xì)胞的凋亡增強(qiáng) 50%，同時(shí)對(duì)肌原纖維產(chǎn)生不利影響。棕櫚酸誘導(dǎo)的作用受到神經(jīng)酰胺合酶抑制劑伏馬菌素 B1 的損害。鞘磷脂酶通過將鞘磷脂代謝為神經(jīng)酰胺來激活神經(jīng)酰胺的分解代謝途徑，不會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡伴隨著線粒體釋放細(xì)胞色素 c。氨基胍不能預(yù)防葡萄糖誘導(dǎo)的肌原纖維變性，表明一氧化氮的形成和/或晚期糖基化終末產(chǎn)物沒有主要作用。
結(jié)論：
綜上所述，這些結(jié)果表明，在成年大鼠心肌細(xì)胞中，棕櫚酸通過從頭神經(jīng)酰胺的形成和凋亡線粒體途徑的激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。相反，葡萄糖對(duì)成人心肌細(xì)胞凋亡沒有影響。然而，這兩種細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都會(huì)促進(jìn)肌原纖維的變性。因此，葡萄糖和脂毒性可能在糖尿病心肌病的發(fā)展中起核心作用。

在海洋紅藻中發(fā)現(xiàn)棕櫚酸作為選擇性細(xì)胞毒性物質(zhì)的抗腫瘤活性。

在之前的報(bào)告中，我們討論了一種來自海洋紅藻 Amphiroa zonata 的提取物，它在體外對(duì)人類白血病細(xì)胞顯示出選擇性細(xì)胞毒活性，但對(duì)正常人類真皮成纖維細(xì)胞 （HDF） 細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性。
方法和結(jié)果：
在這項(xiàng)研究中，我們鑒定了棕櫚酸，一種來自海洋藻類提取物的選擇性細(xì)胞毒性物質(zhì)，并研究了其生物活性。在 12.5 至 50 μg/ml 的濃度范圍內(nèi)，棕櫚酸對(duì)人白血病細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性細(xì)胞毒性，但對(duì)正常 HDF 細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性。此外，棕櫚酸以 50 μg/ml 的濃度誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞系 MOLT-4 細(xì)胞凋亡。棕櫚酸在小鼠體內(nèi)也顯示出抗腫瘤活性。棕櫚酸在腫瘤細(xì)胞中的一個(gè)分子靶點(diǎn)是 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I，然而，有趣的是，它不會(huì)影響 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 II，
結(jié)論：
表明棕櫚酸可能是抗癌藥物的先導(dǎo)化合物。

飽和脂肪酸棕櫚酸會(huì)誘導(dǎo)小鼠的焦慮樣行為。

飲食中過量的脂肪會(huì)對(duì)認(rèn)知、情緒和焦慮產(chǎn)生負(fù)面影響，從而影響神經(jīng)精神功能。我們?cè)噲D證明游離脂肪酸 （FFA），棕櫚酸，可以在小鼠中引起不良生物行為，這種行為持續(xù)到血漿 FFA 急性升高之后。
方法和結(jié)果：
小鼠作為單次腹膜內(nèi) （IP） 注射給予棕櫚酸或載體。棕櫚酸處理后 2 小時(shí)和 24 小時(shí)分析生物行為。在皮層、海馬和杏仁核中對(duì)多巴胺 （DA） 、去甲腎上腺素 （NE） 、血清素 （5-HT） 及其主要代謝物進(jìn)行定量。測(cè)定血漿中的 FFA 濃度。在腦區(qū)確定未折疊蛋白反應(yīng) （UPR） 相關(guān)基因 mRNA 表達(dá)的相對(duì)倍數(shù)變化。 棕櫚酸以劑量依賴性方式通過一種不依賴于 TLR4、MyD88、IL-1、IL-6 或 TNFα 但依賴于脂肪酸鏈長(zhǎng)度的機(jī)制迅速降低小鼠運(yùn)動(dòng)活性。棕櫚酸給藥后 24 小時(shí)，小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為，運(yùn)動(dòng)、食物攝入、抑郁樣行為或空間記憶沒有損害。此外，棕櫚酸處理后 24 小時(shí)杏仁核中 5-羥色胺代謝物 5-HIAA 增加了 33%。
結(jié)論：
棕櫚酸誘導(dǎo)小鼠焦慮樣行為，同時(shí)增加基于杏仁核的 5-羥色胺代謝。這些影響發(fā)生在血漿 FFA 水平不再升高的時(shí)間點(diǎn)。

棕櫚酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8。

肥胖和代謝綜合征與肝脂肪變性密切相關(guān)。非酒精性脂肪性肝病中的簡(jiǎn)單性肝脂肪變性可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎 （NASH），這可能是更嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不透渭?xì)胞癌）的前兆。脂肪變性進(jìn)展為 NASH 的致病機(jī)制尚不清楚;然而，炎癥、促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激被認(rèn)為起關(guān)鍵作用。我們之前報(bào)道過 NASH 患者的血清促炎細(xì)胞因子水平升高，例如白細(xì)胞介素 8 （IL-8），這可能導(dǎo)致肝損傷。
方法和結(jié)果：
本研究專門檢查了肝脂肪變性對(duì) IL-8 產(chǎn)生的影響。我們通過將肝細(xì)胞（HepG2、大鼠原代肝細(xì)胞和人原代肝細(xì)胞）暴露于病理生理相關(guān)濃度的棕櫚酸來模擬脂肪酸過量流入肝細(xì)胞，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞（HepG2、大鼠原代肝細(xì)胞和人原代肝細(xì)胞）中的脂質(zhì)積累。在暴露于棕櫚酸的細(xì)胞中，油紅 O 染色在形態(tài)學(xué)上記錄了顯著的脂肪堆積，并且伴隨著細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水平的增加。重要的是，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可誘導(dǎo)脂肪性肝細(xì)胞中具有生物活性的中性粒細(xì)胞趨化物 IL-8 水平顯著升高。細(xì)胞與棕櫚酸酯一起孵育通過涉及核因子 kappaB （NF-kappaB） 和 c-Jun N 末端激酶/激活蛋白-1 的激活機(jī)制導(dǎo)致 IL-8 基因表達(dá)和分泌 （mRNA 和蛋白質(zhì)） 增加。
結(jié)論：
這些數(shù)據(jù)首次表明肝細(xì)胞中脂質(zhì)積累可以刺激 IL-8 的產(chǎn)生，從而可能導(dǎo)致肝臟炎癥和隨之而來的肝損傷。

棕櫚酸通過改變嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的 PKC-theta 亞細(xì)胞定位來介導(dǎo)下丘腦胰島素抵抗。

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可受外周組織中 PKC 的幾種亞型的調(diào)節(jié)。
方法和結(jié)果：
在這里，我們?cè)u(píng)估了一種特定的亞型 PKC-theta 是否在調(diào)節(jié)能量平衡的關(guān)鍵 CNS 區(qū)域表達(dá)，以及它是否介導(dǎo)高脂肪飲食（特別是棕櫚酸）對(duì)大鼠和小鼠下丘腦胰島素活性的有害影響。使用原位雜交和免疫組化的組合，我們發(fā)現(xiàn) PKC-theta 在弓狀核的離散神經(jīng)元群中表達(dá)，特別是下丘腦的神經(jīng)肽 Y/agouti 相關(guān)蛋白神經(jīng)元和背側(cè)內(nèi)側(cè)核。通過直接輸注或口服強(qiáng)飼法暴露于棕櫚酸的 CNS 增加了 PKC-theta 在下丘腦細(xì)胞膜上的定位，這與下丘腦胰島素和瘦素信號(hào)傳導(dǎo)受損有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)是棕櫚酸特有的，因?yàn)閱尾伙柡椭舅嵊退峒炔辉黾?PKC-theta 的膜定位，也不誘導(dǎo)胰島素抵抗。最后，弓形特異性敲低 PKC-theta 減輕了飲食誘導(dǎo)的肥胖并改善了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，高脂肪飲食的許多有害影響，特別是那些富含棕櫚酸的飲食，是通過 PKC-theta 激活介導(dǎo)的 CNS，導(dǎo)致胰島素活性降低。