應(yīng)用：
3-羥基-2,2,4,4-(四甲氧基)環(huán)丁基氨基甲酸叔丁脂是一種醫(yī)藥中間體，有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備一種新型雄激素受體拮抗劑。
制備：
步驟1：3-（羥基亞氨基）-2,2,4,4-四甲基環(huán)丁酮（32）：向NH2OH.HCl（124g，1.78mol）在水（200mL）和乙醇（1000mL）中的溶液中添加四甲基環(huán)丁烷-1,3-二酮（AlfaAesar，A16297）250g，1.78mol）和NaOAc（146g，1.78mol）。將所得混合物在回流下攪拌2小時(shí)。TLC（4：1PE：EtOAc，KMnO4染色）表明反應(yīng)完成。減壓除去乙醇，并將殘余物與甲苯（1000mL）共沸至干。將所得殘余物懸浮在甲苯（1500mL）中，并加熱至回流。將懸浮液趁熱過濾，并將濾餅用甲苯（500mL）洗滌。然后將濾液真空濃縮。化合物32（186.5g，67.4％）為白色固體。
步驟2：3-羥基-2,2,4,4-四甲基環(huán)丁酮肟（33）：在25°C下，向化合物32（186.5g，1.20mol）在異丙醇（IPA）（1200mL）中的溶液中分批添加NaBH4（32.0g，0.84mol，0.7eq）。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。TLC（1：1EtOAc/庚烷，KMnO4染色：酮Rf=0.6醇Rf=0.47）表明反應(yīng)完成。在5℃下逐滴加入NaOH水溶液（298g，7.45mol）在水（2000mL）中，以淬滅過量的NaBH4。將混合物用EtOAc（1000mL×3）萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮得到化合物33（175.9g，93％）為白色固體。
步驟3：3-氨基-2,2,4,4-四甲基環(huán)丁醇（34）：向化合物33（175.8g，1.12mol）在THF（1500mL）中的溶液中添加Ni/Al合金（383.3g，4.47摩爾）。將懸浮液在60℃下攪拌30分鐘。滴加NaOH（208g，5.20mol）的水（1500mL）溶液，以保持混合物回流。添加后，將混合物再回流2小時(shí)。TLC（1：1EtOAc/庚烷，KMnO4染色：肟Rf=0.47胺Rf=0）顯示反應(yīng)完成。將混合物過濾并將濾餅用THF（500mL×3）洗滌。濃縮濾液，并用EtOAc（1000mL×3）萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干得呈淺黃色漿狀的化合物34（147.9g，92％）靜置固化（1HNMR顯示反式：順式比例為5：3）。
步驟4：（1r，3r）-3-氨基-2,2,4,4-四甲基環(huán)丁醇（35）：在60℃下，向化合物34（147.9g，1.03mol）在乙醇（4400mL，30mL/g）中的溶液逐滴加入H3PO4（70mL，1.03mol）的乙醇（140mL）溶液。將得到的懸浮液回流攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將懸浮液過濾并將濾餅用乙醇（500mL）洗滌，真空干燥，得到粗制物35（152g）。將粗產(chǎn)物懸浮在乙醇（760mL，5mL/g）中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將懸浮液過濾并將濾餅用另外的乙醇（200mL）洗滌，真空干燥。35為磷酸鹽，為白色固體（147.2g，59％）。
步驟5：3-羥基-2,2,4,4-(四甲氧基)環(huán)丁基氨基甲酸叔丁脂（7）：將（1r，3r）-3-氨基-2,2,4,4-四甲基環(huán)丁醇（19.2g，79.6mmol）懸浮在二惡烷（240mL）中，然后在0℃下逐滴加入K2CO3（22.6g，164mmol）在H2O（80mL）中的溶液。添加后，加BOC2O（VWR，EM8.18282.0025）（18.9g，86.7mmol）。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。TLC（2∶1石油醚/EtOAc）表明反應(yīng)完成。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘余物用水（200mL）和CH2Cl2（400mL）稀釋。分離有機(jī)層，并用CH2Cl2（100mL×3）萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水（100mL）洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化（10∶1石油醚/EtOAc），得到化合物7（17g，88％），為白色固體。
關(guān)鍵字： 1338812-41-1;3-羥基-2,2,4,4-(四甲氧基)環(huán);
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