化合物簡(jiǎn)介

基本信息

中文名稱：西格列汀

中文別名：西他列??；

英文名稱：sitagliptin

英文別名：Unii-qfp0p1dv7z；Janumet；Sitagliptin;

CAS號(hào)：486460-32-6

分子式：

C16H15F6N5O

結(jié)構(gòu)式：

分子量：407.31400

精確質(zhì)量：407.11800

PSA：77.04000

LogP：2.65470

物化性質(zhì)

外觀與性狀：白色固體粉末

密度：1.614g/cm

沸點(diǎn)：529.905oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：274.277oC

折射率：1.59

合成路線

藥理作用

西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過(guò)增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正常或升高時(shí)，GLP-1和GIP 可通過(guò)涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰腺β 細(xì)胞合成并釋放胰島素。在2 型糖尿病動(dòng)物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制劑治療可以改善胰腺β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性并促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對(duì)葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1 還可以抑制胰腺α 細(xì)胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，GLP-1 不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，也不會(huì)抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1 和GIP 促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外，GLP-1 不會(huì)損傷機(jī)體對(duì)低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度。通過(guò)增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對(duì)于存在高血糖癥的2 型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機(jī)制與磺酰脲類藥物的作用機(jī)制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2 型糖尿病患者和正常受試者人體中導(dǎo)致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑制劑，在治療濃度下不會(huì)抑制與DPP-4密切相關(guān)的DPP-8 或DPP-9。 ^[2-3]

毒理研究

重復(fù)給藥：犬經(jīng)口給予西格列汀，每日 2、10 和 50mg/kg，連續(xù) 53 周，試驗(yàn)中未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量為 10mg/kg，按照成人每日推薦劑量 100mg 計(jì)算，上述劑量水平大約相當(dāng)于人體暴露量的 6 倍。50mg/kg 組的犬，出現(xiàn)了一過(guò)性與給藥相關(guān)的體征，其中包括張口呼吸、流涎癥、嘔吐白色泡沫、共濟(jì)失調(diào)、震顫、活動(dòng)減少和/或弓背體態(tài)。在毒性試驗(yàn)第 14~27 周，50mg/kg組動(dòng)物組織學(xué)檢查結(jié)果提示輕度骨骼肌退化。在毒性試驗(yàn)第 53 周未見(jiàn)發(fā)生骨骼肌退化，提示這一變化隨著給藥持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)沒(méi)有重現(xiàn)或進(jìn)展。每日劑量 50mg/kg 的動(dòng)物全身暴露量為人體暴露量的 26 倍。 ^[3]

生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配過(guò)程中，西格列汀經(jīng)口給予劑量達(dá)每日1000mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計(jì)算，大約相當(dāng)于人體暴露量的 100 倍），未見(jiàn)藥物對(duì)生育力存在不良作用。大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá) 1000mg/kg/日時(shí)，觀察到與給藥相關(guān)的胚胎肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨）發(fā)生率輕度升高。大鼠在給予西格列汀 250mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計(jì)算，大約相當(dāng)于是人體暴露量的 32 倍）、兔在給予125mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計(jì)算，大約相當(dāng)于是人體暴露量的 22 倍）時(shí)未見(jiàn)致畸作用。西格列汀可通過(guò)哺乳大鼠的乳汁分泌。 ^[3]

致癌性：小鼠 2 年經(jīng)口給予西格列汀 500mg/kg 時(shí)，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。大鼠 2 年經(jīng)口給予西格列汀，劑量為 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日組雄性大鼠中，可見(jiàn)肝腺瘤和肝癌發(fā)病率增加；在 500 mg/kg/日組雌性大鼠中，可見(jiàn)肝癌發(fā)病率增加。500 mg/kg/日組按照成人每日推薦劑量 100mg 計(jì)算，大約相當(dāng)于人體暴露量的 58 倍，此劑量下可見(jiàn)大鼠肝毒性。西格列汀未觀察到誘發(fā)肝腫瘤作用的劑量為每日 150mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計(jì)算，大約相當(dāng)于人體暴露量的 19 倍）。由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物的肝毒性與誘發(fā)大鼠肝腫瘤相關(guān)，因此大鼠肝腫瘤發(fā)生率的增高可能是繼發(fā)于高劑量藥物的慢性肝臟毒性作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)人類臨床使用的意義不明。 ^[3]

藥代動(dòng)力學(xué)

對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2 型糖尿病患者中廣泛地進(jìn)行。健康受試者口服給藥100mg 劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4 小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血藥AUC 與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg 后，西格列汀的平均血藥AUC 為8.52μM·hr，Cmax 為950 nM，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4 小時(shí)。服用西格列汀100mg達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的血漿AUC 與初次給藥相比增加約14%。個(gè)體自身和個(gè)體間西格列汀AUC 的變異系數(shù)較小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2 型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)大體相似。 ^[3]

適應(yīng)癥

本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

不良反應(yīng)

1.消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及惡心、嘔吐。

2.相關(guān)的不良反應(yīng)還有鼻咽炎、咽炎、咽痛、泌尿系感染、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓和頭暈等；可引起白細(xì)胞、堿性磷酸酶、尿酸升高等。

禁忌

對(duì)本品中任何成份過(guò)敏者禁用。 ^[3]

用法用量

本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。 ^[3]

腎功能不全的患者

輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性 ≤ 1.7 mg/dL 和女性 ≤ 1.5 mg/dL）服用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。 ^[3]

中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性 > 1.7 至≤ 3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤ 2.5 mg/dL）服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為50 mg 每日一次。 ^[3]

嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎?。‥SRD）患者服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為25 mg 每日一次。服用本品不需要考慮透析的時(shí)間。

藥物相互作用

在藥物相互作用研究中，西格列汀對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)對(duì)CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6或誘導(dǎo)CYP3A4。 ^[3]

在2 型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑給藥與西格列汀聯(lián)合治療不會(huì)顯著改變西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。 ^[3]

在2 型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評(píng)估的藥物是2 型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如：氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如：ACE 抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮(zhèn)痛劑和非甾體類抗炎藥（例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)考昔）；抗抑郁藥物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如：西替利嗪）；質(zhì)子泵抑制劑（例如：奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如：昔多芬）。 ^[3]

地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC，11%）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18%）略有升高。這些變化沒(méi)有臨床意義。對(duì)同時(shí)接受地高辛治療的患者應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。不需要對(duì)地高辛或本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。 ^[3]

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