化合物簡介

基本信息

中文名稱：洛索洛芬

中文別名：2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸;Α-甲基-4-[(2-氧代環(huán)戊基)甲基]苯乙酸鈉;

英文名稱：loxoprofen

英文別名：IOXOPROFEN;Benzeneaceticacid,--methyl-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]-;KOLOXO;Loxoprofen;

CAS號：68767-14-6

分子式：C15H18O3

分子量：246.30200

結(jié)構(gòu)式：

精確質(zhì)量：246.12600

PSA：54.37000

LogP：2.78640

物化性質(zhì)

外觀與性狀：白色至淡黃色結(jié)晶粉末

密度：1.18 g/cm3 (20oC)

熔點：108.5 - 111oC

沸點：418oC

折射率：1.567

穩(wěn)定性：常溫常壓儲存

儲存條件：Keep container tightly closed.

生產(chǎn)方法

2-氧環(huán)戊烷羧酸乙酯和氫氧化鉀在二甲基甲酰胺中，在80℃和2-(4-氯-基苯基)丙酸乙酯反應2h。得到的產(chǎn)物和47%氫溴酸反應，水解脫羧，得洛索洛芬。

用途

苯丙酸類非甾體消炎藥。用于慢性風濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、腰痛、肩關(guān)節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征以及手術(shù)后、外傷后、拔牙后的鎮(zhèn)痛和消炎。

藥理毒理：

生殖毒性：當大鼠給予洛索洛芬鈉劑量為8mg/kg時，出現(xiàn)黃體數(shù)、植入著床數(shù)減少，死胎率增加，胎兒死亡率增加，體重減少及發(fā)育輕微延緩。洛索洛芬鈉可致大鼠分娩延遲并可通過其乳汁分泌。

洛索洛芬鈉為前體藥物，經(jīng)消化道吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，其活性代謝物通過抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用。

藥代動力學：

根據(jù)文獻報道：

本品口服后，在胃腸道很快被吸收，以洛索洛芬鈉及反-OH代謝物（活性代謝物）兩種形式出現(xiàn)于血液，并以較高濃度分布于肝、腎、血漿中。

健康成人口服本品60mg后達峰時間原形物為30分鐘，活性代謝物為50分鐘左右，原形物的蛋白結(jié)合率為97.0%，活性代謝物的蛋白結(jié)合率為92.8%，其后大部分變?yōu)樵挝锏钠咸烟侨┧峤Y(jié)合物或羥基化物的葡萄醛酸結(jié)合物，主要經(jīng)尿迅速排泄，口服后8小時內(nèi)約排出50%。連續(xù)口服5天，沒有蓄積性。原形物的半衰期為1.2h，活性代謝物的半衰期為1.3h。

適應癥：

類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征，以及手術(shù)后、外傷后和拔牙后的鎮(zhèn)痛消炎，急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛。

不良反應

洛索洛芬鈉是一前體藥物，在吸收入血前對胃腸道無刺激，也沒有明顯的治療作用，只有吸收入血后轉(zhuǎn)化成活性代謝物才發(fā)揮作用，因此，對胃腸道無明顯刺激作用，耐受性好，不良反應較低。

消化系統(tǒng)不適較多見如腹痛、胃部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、燒心等，有時會出現(xiàn)皮疹、瘙癢、水腫、困倦、頭痛、心悸等，偶見休克、急性腎功能不全、腎病綜合癥、間質(zhì)性肺炎以及貧血、白細胞減少、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多以及AST、ALT、ALP升高等。

據(jù)文獻報道 ：（本項包括不能計算發(fā)生率的不良反應報告）。

總病例 13,486 例中， 409 例（ 3.03% ）報告有不良反應，主要有消化系統(tǒng)癥狀（胃及腹部不適感、胃痛、惡心及嘔吐、食欲不振 2.25% ）、浮腫及水腫（ 0.59% ）、皮疹及蕁麻疹 (0.21%) 、嗜睡（ 0.10% ）報告。

重大不良反應（發(fā)生率不詳）

休克 ：可能發(fā)生休克，故應注意觀察，若出現(xiàn)異常應速停藥并適當處置。

溶血性貧血，白細胞減少，血小板減少可能發(fā)生，故應進行血液檢查等注意觀察，若出現(xiàn)異常應速停藥并給予適當處置。

皮膚粘膜眼綜合征可能發(fā)生，故應注意觀察，若出現(xiàn)異常應速停藥并給予適當處置。

急性腎功能不全、腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎可能發(fā)生，故應注意觀察，若出現(xiàn)異常應停藥并給予適當處理。由于伴隨急性腎功能不全可能出現(xiàn)高鉀血癥，故使用該藥時應特別注意。

間質(zhì)性肺炎 ：可能發(fā)生伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 線異常、嗜酸粒細胞增多等的間質(zhì)性肺炎，若出現(xiàn)此類癥狀，應速停藥并給腎上腺皮質(zhì)激素制劑等適當處置。

消化道出血 ：嚴重的消化性潰瘍或大腸、小腸的消化道出血，例如：嘔血，黑便，以及便血，有時伴有休克的發(fā)生。病人應注意觀察，若出現(xiàn)異常，應立刻停藥并作適當處置。

肝功能障礙，黃疸 ：可出現(xiàn) AST(GOT) ， ALT(GPT) 和 γ-GTP 升高，伴隨著黃疸的肝功能障礙或突發(fā)肝炎。應注意觀察，如有異常，應立刻停藥并做適當?shù)奶幹谩?/p>

哮喘發(fā)作 ： 可出現(xiàn)哮喘發(fā)作等急性呼吸性障礙。應注意觀察，如有異常，應立刻停藥并做適當?shù)奶幹谩?/p>

同類其它藥品的重大不良反應

再生障礙性貧血 ：據(jù)報道，其它非甾體類消炎鎮(zhèn)痛劑，可能發(fā)生再生障礙性貧血。

其它不良反應

過敏反應 ：皮疹、發(fā)熱（發(fā)生率 0.1-1% 或發(fā)生率不詳） ；瘙癢感（發(fā)生率 0.05-0.1% ） ；蕁麻疹（發(fā)生率 <0.05% ）。發(fā)生過敏反應時應停藥。

消化系統(tǒng) ：腹痛、胃部不適感、食欲不振、惡心及嘔吐、腹瀉（發(fā)生率 0.1-1% 或發(fā)生率不詳） ；消化性潰瘍、便秘、胃灼熱、口腔炎（發(fā)生率 0.05-0.1% ） ；消化不良（發(fā)生率 <0.05% ）。發(fā)生消化性潰瘍時應停藥。

精神神經(jīng)系統(tǒng) ：嗜睡（發(fā)生率 0.1-1% 或發(fā)生率不詳） ；頭痛（發(fā)生率 <0.05% ）。

血液 ：血小板減少（發(fā)生率 0.1-1% 或發(fā)生率不詳） ；貧血、白細胞減少、嗜酸粒細胞增多（發(fā)生率 <0.05% ）。

肝臟 ： AST （ GOT ）、 ALT （ GPT ）上升（發(fā)生率 0.1-1% 或發(fā)生率不詳） ； Al-P 上升（發(fā)生率 <0.05% ）。

其它 ：浮腫（發(fā)生率 0.1-1% 或發(fā)生率不詳） ；心悸、顏面熱感（發(fā)生率 <0.05% ）。

禁忌：

以下患者禁用。

已知對本品過敏的患者。

服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。

禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療。

有應用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。

有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復發(fā)潰瘍/出血的患者。

重度心力衰竭患者。

注意事項：

避免與其他非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。

根據(jù)據(jù)控制癥狀的需要，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。

在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。

既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎、克隆氏病）的患者應謹慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。

有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應對此類事件的發(fā)生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應采取的步驟。

患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應該馬上尋求醫(yī)生幫助。

和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監(jiān)測血壓。

有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應慎用。SAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、StevcnsJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應的其他征象時，應停用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦或可能妊娠的婦女，用藥應權(quán)衡利弊（尚未確立妊娠期用藥的安全性）。

因動物實驗（大鼠）有延遲分娩及有胎仔動脈導管狹窄的報告，妊娠晚期婦女禁用。

哺乳期婦女避免用藥，必須用藥時，應停止哺乳（大鼠實驗報告本品能泌入乳汁）。

兒童用藥

尚未確立低出生體重兒、新生兒、嬰兒、乳兒、幼兒或兒童用藥的安全性。

老年患者用藥

高齡者易出現(xiàn)不良反應，故應從低劑量開始給藥，并觀察患者狀態(tài)，慎重用藥。

藥物相互作用

與香豆素類抗凝血藥（華法林）合用時，會增強該類藥的抗凝血作用，應密切觀察，必要時應減量。（因本品抑制前列腺素的生物合成作用，從而抑制血小板聚集，降低血液凝固力，對該藥的抗凝血起相加作用。）

與磺酰脲類降血糖藥（甲苯磺丁脲等）合用時，會增強該類藥的降血糖作用，應密切觀察，必要時應減量。（本品在人體的蛋白結(jié)合率洛索洛芬為 97.0% ，反式－羥基代謝物為 92.8% 。因此與蛋白結(jié)合率高的藥物合用時，會增加合用藥物的血中活性形式，而增強該藥的作用。）

與新喹諾酮類抗菌藥（依諾沙星等）合用時，有可能增強該類藥的誘發(fā)痙攣作用。（新喹諾酮類抗菌藥會抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)傳遞物質(zhì) GABA 與受體結(jié)合，引起痙攣誘發(fā)作用。合用本品會增強新喹諾酮類藥的抑制作用。）

與鋰制劑（碳酸鋰）合用時，可能使血中鋰濃度上升而引起鋰中毒，故注意血中鋰濃度，必要時應減量。（雖尚未證實，但因本品抑制腎臟前列腺素的生物合成，而減少碳酸鋰的腎排泄，并使血中濃度上升。）

與噻嗪類利尿藥（氫氟噻嗪及氫氯噻嗪等）合用時，有可能減弱該類藥的利尿及降壓作用。（因本品抑制腎臟前列腺素生物合成作用，而減少水及鈉排泄。）

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