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中文名稱：利福昔明雜質(zhì)8

英文名：Rifaximin Impurity 8

CAS號：80621-88-1

產(chǎn)品編碼：REF-R30018

分子式：C41H49N3O10

分子量：743.85

純度：96.83%

產(chǎn)品性質(zhì)：客戶定制

外觀性狀：黃色粉末

儲存條件：-20℃

化合物簡介

基本信息

化學式：C43H51N3O11

分子量：785.878

CAS號：80621-81-4

理化性質(zhì)

密度：1.366g/cm3

熔點：200-205oC

折射率：1.634

外觀：橘紅色粉末

溶解性：溶于乙醇、乙酸、乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水

計算化學數(shù)據(jù)

疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：6.9

氫鍵供體數(shù)量：5

氫鍵受體數(shù)量：12

可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量：3

互變異構(gòu)體數(shù)量：36

拓撲分子極性表面積（TPSA）：198

重原子數(shù)量：57

表面電荷：0

復雜度：1590

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：9

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：3

不確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價鍵單元數(shù)量：1

藥品簡介

藥理作用

利福昔明是廣譜腸道抗生素。它是利福霉素SV的半合成衍生物。利福昔明和其他利福霉素類抗生素一樣，通過與細菌DNA－依賴RNA聚合酶的b－亞單位不可逆的結(jié)合而抑制細菌RNA的合成，最終抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。由于其與酶的結(jié)合是不可逆的，所以其活性為對敏感菌的殺菌活性。對利福昔明抗菌活性的研究顯示，本品與利福霉素具有同樣廣泛的抗菌譜，對多數(shù)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，包括需氧菌和厭氧菌的感染具有殺菌作用。

由于利福昔明口服時不被腸道吸收，所以它是通過殺滅腸道的病原體而在局部發(fā)揮抗菌作用。

毒理研究

重復給藥毒性：大鼠每天口服本品25mg/kg、50mg/kg及100mg/kg，連續(xù)180天后，耐受性好，除雌鼠血清膽固醇呈劑量相關(guān)性增加外（可能為對腸道菌群產(chǎn)生作用的結(jié)果），未見其他異常改變。

遺傳毒性：體內(nèi)外研究未見本品有致突變作用。

生殖毒性：大鼠及家兔給予本品50mg/kg及100mg/kg未見致畸作用及其他生殖毒性。

藥代動力學

在鼠、狗和人體藥代動力學的研究證明，本品經(jīng)口服不被吸收（吸收小于1%）。

適應癥

對利福昔明敏感的病原菌引起的腸道感染，包括急性和慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行性腹瀉和小腸結(jié)腸炎等。

用法用量

成人口服，每次0.2g（2袋），每日3～4次。

2-6歲兒童口服，每次0.1g（1袋），每日4次。

6-12歲兒童口服，每次0.1~0.2g（1~2袋），每日4次。

12歲以上兒童，劑量同成人。

可根據(jù)醫(yī)囑調(diào)節(jié)劑量和服用次數(shù)。除非是醫(yī)囑的情況下，每一療程不應超過7天。

不良反應

部分患者用藥后可出現(xiàn)惡心（通常出現(xiàn)在第一次服藥后），但癥狀可迅速消退。大劑量長期用藥，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應。

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 有出現(xiàn)頭痛的報道。

2、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 肝性腦病患者服用本藥后可出現(xiàn)體重下降，血清鉀和血清鈉濃度輕微升高。

3、胃腸道系統(tǒng) 常見的癥狀為腹脹、腹痛、惡心和嘔吐。以上癥狀發(fā)生率低于1%。

4、皮膚 大劑量長期用藥，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應。

5、其他：有用藥后可能引起水腫的報道。

禁忌

1、本藥或利福霉素類藥有過敏者；

2、腸梗阻者；

3、嚴重的腸道潰瘍性病變者。

注意事項

1、兒童服用本藥不能超過7日。

2、對6歲以下兒童建議不要服用本藥片劑或膠囊。

3、長期大劑量用藥或腸粘膜受損時，會有極少量（少于1%）被吸收，導致尿液呈粉紅色。

4、請置于兒童觸及不到的地方。

5、如果產(chǎn)生了對抗生素不敏感的微生物，應中斷治療并采取其它適當治療措施。

6、對駕駛和操縱機器的影響：未知。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1．藥物對妊娠的影響：動物試驗本藥無致畸作用。但妊娠期婦女用藥的安全性和有效性尚不明確。因此，妊娠期婦女需權(quán)衡利弊后用藥。

2．藥物對哺乳的影響：本藥口服后只有極少量被吸收，在乳汁中的濃度也極低。哺乳期婦女可在有適當醫(yī)療檢測的情況下服用本藥。

藥物相互作用

口服利福昔明只有少于1%口服劑量經(jīng)胃腸吸收，所以不會引起藥物的相互作用而導致的全身問題。

藥物過量

試驗證明，服用1.6g/日，既沒有局部也沒有全身性不良事件發(fā)生。一旦過量服用應洗胃，并配合其他適當治療。

藥典信息

基本信息

本品為(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羥基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(環(huán)氧基十五烷基-[1,11,13]三烯亞氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]-苯并咪唑-1,15（2H）二酮,25-乙酸酯，按干燥品計算，含利福昔明（C43H51N3O11）不得少于95.0%。

性狀

本品為橙紅色至暗紅色的結(jié)晶性粉末，無臭。

本品在甲醇、乙腈中易溶，在乙醇中溶解，在0.1mol/L鹽酸溶液或水中幾乎不溶。

鑒別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與利福昔明對照品溶液主峰的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（通則0402）。

檢查

結(jié)晶性

取本品少許，依法檢查（通則0981第一法） ，應符合規(guī)定。

酸堿度

取本品，加水制成每1mL中約含10mg的混懸液，依法測定（通則0631），pH值應為4.5~7.5。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.4mg的溶液。

對照品溶液：取利福昔明對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含4μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液：取利福昔明對照品、雜質(zhì)A對照品與雜質(zhì)B對照品各適量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中含利福昔明約40μg、雜質(zhì)A約40μg與雜質(zhì)B約100μg的混合溶液。

靈敏度溶液：精密量取對照品溶液適量，用流動相定量稀釋制成每1mL中約含0.2μg的溶液。

色譜條件：用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-乙腈緩沖液[0.075mol/L磷酸二氫鉀溶液-0.5mol/L枸櫞酸溶液（55:10）]（513:95:392）為流動相，檢測波長為240nm，進樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，按雜質(zhì)A、利福昔明、雜質(zhì)B的順序出峰，利福昔明峰與雜質(zhì)A峰間的分離度應大于5.0，雜質(zhì)B的相對保留時間約為4，靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應大于10。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雜質(zhì)B峰被完全洗脫。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按外標法以利福昔明峰面積計算，單個雜質(zhì)不得過1.0%，雜質(zhì)總量不得過3.0%，小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計。

殘留溶劑

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

內(nèi)標溶液：取丁酮適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺稀釋制成每1mL中約含0.2mg的溶液，搖勻。

供試品溶液：取本品約0.1g，精密稱定，置10mL頂空瓶中，精密加入內(nèi)標溶液1mL，振搖使溶解，密封。

對照品溶液：取乙醇、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、甲苯、乙酸丁酯各適量，精密稱定，用內(nèi)標溶液定量稀釋制成每1mL中含乙醇、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、甲苯、乙酸丁酯分別約為0.5mg、0.06mg、0.029mg、0.5mg、0.089mg和0.5mg的混合溶液，精密量取1mL置10mL頂空瓶中，密封。

色譜條件：以100%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始溫度為40°C，維持4分鐘，以每分鐘10℃速率升溫至100℃，維持2分鐘，進樣口溫度為200℃，檢測器溫度為250℃，頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為20分鐘。

系統(tǒng)適用性要求：對照品溶液色譜圖中，出峰順序依次為乙醇、二氯甲烷、丁酮（內(nèi)標）、正己烷、正丁醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（溶劑）與乙酸丁酯，各峰間的分離度均應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按內(nèi)標法以峰面積比值計算，乙醇、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、甲苯與乙酸丁酯的殘留量均應符合規(guī)定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過4.5%（通則0831）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

供試品溶液

取本品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

對照品溶液

取利福昔明對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液與色譜條件

見有關(guān)物質(zhì)項下。

系統(tǒng)適用性要求

除靈敏度要求外，其他見有關(guān)物質(zhì)項下。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

抗生素類藥。

貯藏

密封，在干燥陰涼處保存。

制劑

1、利福昔明干混懸劑。

2、利福昔明片。

3、利福昔明膠囊。

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