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中文名稱：利福昔明雜質(zhì)8

英文名：Rifaximin Impurity 8

CAS號(hào)：80621-88-1

產(chǎn)品編碼：REF-R30018

分子式：C41H49N3O10

分子量：743.85

純度：96.83%

產(chǎn)品性質(zhì)：客戶定制

外觀性狀：黃色粉末

儲(chǔ)存條件：-20℃

化合物簡(jiǎn)介

基本信息

化學(xué)式：C43H51N3O11

分子量：785.878

CAS號(hào)：80621-81-4

理化性質(zhì)

密度：1.366g/cm3

熔點(diǎn)：200-205oC

折射率：1.634

外觀：橘紅色粉末

溶解性：溶于乙醇、乙酸、乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：6.9

氫鍵供體數(shù)量：5

氫鍵受體數(shù)量：12

可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：3

互變異構(gòu)體數(shù)量：36

拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：198

重原子數(shù)量：57

表面電荷：0

復(fù)雜度：1590

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：9

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：3

不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價(jià)鍵單元數(shù)量：1

藥品簡(jiǎn)介

藥理作用

利福昔明是廣譜腸道抗生素。它是利福霉素SV的半合成衍生物。利福昔明和其他利福霉素類抗生素一樣，通過(guò)與細(xì)菌DNA－依賴RNA聚合酶的b－亞單位不可逆的結(jié)合而抑制細(xì)菌RNA的合成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。由于其與酶的結(jié)合是不可逆的，所以其活性為對(duì)敏感菌的殺菌活性。對(duì)利福昔明抗菌活性的研究顯示，本品與利福霉素具有同樣廣泛的抗菌譜，對(duì)多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌，包括需氧菌和厭氧菌的感染具有殺菌作用。

由于利福昔明口服時(shí)不被腸道吸收，所以它是通過(guò)殺滅腸道的病原體而在局部發(fā)揮抗菌作用。

毒理研究

重復(fù)給藥毒性：大鼠每天口服本品25mg/kg、50mg/kg及100mg/kg，連續(xù)180天后，耐受性好，除雌鼠血清膽固醇呈劑量相關(guān)性增加外（可能為對(duì)腸道菌群產(chǎn)生作用的結(jié)果），未見(jiàn)其他異常改變。

遺傳毒性：體內(nèi)外研究未見(jiàn)本品有致突變作用。

生殖毒性：大鼠及家兔給予本品50mg/kg及100mg/kg未見(jiàn)致畸作用及其他生殖毒性。

藥代動(dòng)力學(xué)

在鼠、狗和人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究證明，本品經(jīng)口服不被吸收（吸收小于1%）。

適應(yīng)癥

對(duì)利福昔明敏感的病原菌引起的腸道感染，包括急性和慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行性腹瀉和小腸結(jié)腸炎等。

用法用量

成人口服，每次0.2g（2袋），每日3～4次。

2-6歲兒童口服，每次0.1g（1袋），每日4次。

6-12歲兒童口服，每次0.1~0.2g（1~2袋），每日4次。

12歲以上兒童，劑量同成人。

可根據(jù)醫(yī)囑調(diào)節(jié)劑量和服用次數(shù)。除非是醫(yī)囑的情況下，每一療程不應(yīng)超過(guò)7天。

不良反應(yīng)

部分患者用藥后可出現(xiàn)惡心（通常出現(xiàn)在第一次服藥后），但癥狀可迅速消退。大劑量長(zhǎng)期用藥，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 有出現(xiàn)頭痛的報(bào)道。

2、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 肝性腦病患者服用本藥后可出現(xiàn)體重下降，血清鉀和血清鈉濃度輕微升高。

3、胃腸道系統(tǒng) 常見(jiàn)的癥狀為腹脹、腹痛、惡心和嘔吐。以上癥狀發(fā)生率低于1%。

4、皮膚 大劑量長(zhǎng)期用藥，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。

5、其他：有用藥后可能引起水腫的報(bào)道。

禁忌

1、本藥或利福霉素類藥有過(guò)敏者；

2、腸梗阻者；

3、嚴(yán)重的腸道潰瘍性病變者。

注意事項(xiàng)

1、兒童服用本藥不能超過(guò)7日。

2、對(duì)6歲以下兒童建議不要服用本藥片劑或膠囊。

3、長(zhǎng)期大劑量用藥或腸粘膜受損時(shí)，會(huì)有極少量（少于1%）被吸收，導(dǎo)致尿液呈粉紅色。

4、請(qǐng)置于兒童觸及不到的地方。

5、如果產(chǎn)生了對(duì)抗生素不敏感的微生物，應(yīng)中斷治療并采取其它適當(dāng)治療措施。

6、對(duì)駕駛和操縱機(jī)器的影響：未知。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1．藥物對(duì)妊娠的影響：動(dòng)物試驗(yàn)本藥無(wú)致畸作用。但妊娠期婦女用藥的安全性和有效性尚不明確。因此，妊娠期婦女需權(quán)衡利弊后用藥。

2．藥物對(duì)哺乳的影響：本藥口服后只有極少量被吸收，在乳汁中的濃度也極低。哺乳期婦女可在有適當(dāng)醫(yī)療檢測(cè)的情況下服用本藥。

藥物相互作用

口服利福昔明只有少于1%口服劑量經(jīng)胃腸吸收，所以不會(huì)引起藥物的相互作用而導(dǎo)致的全身問(wèn)題。

藥物過(guò)量

試驗(yàn)證明，服用1.6g/日，既沒(méi)有局部也沒(méi)有全身性不良事件發(fā)生。一旦過(guò)量服用應(yīng)洗胃，并配合其他適當(dāng)治療。

藥典信息

基本信息

本品為(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羥基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(環(huán)氧基十五烷基-[1,11,13]三烯亞氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]-苯并咪唑-1,15（2H）二酮,25-乙酸酯，按干燥品計(jì)算，含利福昔明（C43H51N3O11）不得少于95.0%。

性狀

本品為橙紅色至暗紅色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。

本品在甲醇、乙腈中易溶，在乙醇中溶解，在0.1mol/L鹽酸溶液或水中幾乎不溶。

鑒別

1、在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與利福昔明對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

2、本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致（通則0402）。

檢查

結(jié)晶性

取本品少許，依法檢查（通則0981第一法） ，應(yīng)符合規(guī)定。

酸堿度

取本品，加水制成每1mL中約含10mg的混懸液，依法測(cè)定（通則0631），pH值應(yīng)為4.5~7.5。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定，臨用新制。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.4mg的溶液。

對(duì)照品溶液：取利福昔明對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含4μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液：取利福昔明對(duì)照品、雜質(zhì)A對(duì)照品與雜質(zhì)B對(duì)照品各適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中含利福昔明約40μg、雜質(zhì)A約40μg與雜質(zhì)B約100μg的混合溶液。

靈敏度溶液：精密量取對(duì)照品溶液適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL中約含0.2μg的溶液。

色譜條件：用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-乙腈緩沖液[0.075mol/L磷酸二氫鉀溶液-0.5mol/L枸櫞酸溶液（55:10）]（513:95:392）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，進(jìn)樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，按雜質(zhì)A、利福昔明、雜質(zhì)B的順序出峰，利福昔明峰與雜質(zhì)A峰間的分離度應(yīng)大于5.0，雜質(zhì)B的相對(duì)保留時(shí)間約為4，靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應(yīng)大于10。

測(cè)定法：精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雜質(zhì)B峰被完全洗脫。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以利福昔明峰面積計(jì)算，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)1.0%，雜質(zhì)總量不得過(guò)3.0%，小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計(jì)。

殘留溶劑

照殘留溶劑測(cè)定法（通則0861第二法）測(cè)定。

內(nèi)標(biāo)溶液：取丁酮適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺稀釋制成每1mL中約含0.2mg的溶液，搖勻。

供試品溶液：取本品約0.1g，精密稱定，置10mL頂空瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液1mL，振搖使溶解，密封。

對(duì)照品溶液：取乙醇、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、甲苯、乙酸丁酯各適量，精密稱定，用內(nèi)標(biāo)溶液定量稀釋制成每1mL中含乙醇、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、甲苯、乙酸丁酯分別約為0.5mg、0.06mg、0.029mg、0.5mg、0.089mg和0.5mg的混合溶液，精密量取1mL置10mL頂空瓶中，密封。

色譜條件：以100%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度為40°C，維持4分鐘，以每分鐘10℃速率升溫至100℃，維持2分鐘，進(jìn)樣口溫度為200℃，檢測(cè)器溫度為250℃，頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時(shí)間為20分鐘。

系統(tǒng)適用性要求：對(duì)照品溶液色譜圖中，出峰順序依次為乙醇、二氯甲烷、丁酮（內(nèi)標(biāo)）、正己烷、正丁醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（溶劑）與乙酸丁酯，各峰間的分離度均應(yīng)符合要求。

測(cè)定法：取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。

限度：按內(nèi)標(biāo)法以峰面積比值計(jì)算，乙醇、二氯甲烷、正己烷、正丁醇、甲苯與乙酸丁酯的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)4.5%（通則0831）。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。

含量測(cè)定

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定，臨用新制。

供試品溶液

取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

對(duì)照品溶液

取利福昔明對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液與色譜條件

見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

系統(tǒng)適用性要求

除靈敏度要求外，其他見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

測(cè)定法

精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

類別

抗生素類藥。

貯藏

密封，在干燥陰涼處保存。

制劑

1、利福昔明干混懸劑。

2、利福昔明片。

3、利福昔明膠囊。

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