化合物簡(jiǎn)介

基本信息

中文名稱(chēng)：美西律

中文別名：慢心律;脈律定;慢心利;脈克定;曼西律

英文名稱(chēng)：mexiletine

英文別名：Mexilitene; Ritalmex; Olzoron; ko1173; Cirumimeru;

美西律結(jié)構(gòu)式

分子式：C11H17NO

分子量：179.25900

精確質(zhì)量：179.13100

PSA：35.25000

LogP：2.72970

物化性質(zhì)

密度：0.979 g/cm2

熔點(diǎn)：203-205oC

沸點(diǎn)：271.5oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：112.2oC

儲(chǔ)存條件：2-8oC

安全信息

包裝等級(jí)：III

危險(xiǎn)類(lèi)別：6.1(b)

海關(guān)編碼：2922299090

危險(xiǎn)品運(yùn)輸編碼：UN 3249

危險(xiǎn)類(lèi)別碼：R20/21/22

安全說(shuō)明：S36

危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xn

藥典標(biāo)準(zhǔn)

鑒別

注射劑

(1) 取本品1ml ，加碘試液2 滴，即產(chǎn)生棕紅色沉淀。

(2) 取本品1ml ，加0.01mol/L四苯硼鈉滴溶液2滴，即產(chǎn)生白色渾濁。

(3) 取本品，加水制成每1ml 中含0.4mg 的溶液，照鹽酸美西律項(xiàng)下的鑒別(2) 項(xiàng)測(cè)定，得相同結(jié)果。

(4) 本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。

片劑

（1）取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于鹽酸美西律0.5g），加水10ml，攪拌，使鹽酸美西律溶解，濾過(guò)；濾液照鹽酸美西律項(xiàng)下的鑒別（1）、（4）項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。

（2）取本品的細(xì)粉適量，加水使鹽酸美西律溶解并制成每1ml中含0.4mg的溶液，濾過(guò)，濾液照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄Ⅳ A）測(cè)定，在261nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。

檢查

pH值

應(yīng)為4.5 ～6.5 。

二甲基酚

取有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下制備的溶液，作為供試品溶液，照鹽酸美西律項(xiàng)下 的方法，自“另取2,6-二甲基酚對(duì)照品”起，依法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

有關(guān)物質(zhì)

取本品適量（相當(dāng)于鹽酸美西律0.1g），加16ml甲醇，混勻，蒸干，加甲醇制成每1ml 中含50mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用甲醇稀釋成每1ml 中含0.25mg的溶液，作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液 各10μl ，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿－甲醇－濃氨溶液(85:14:1) 為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，噴以茚三酮試液，在105 ℃干燥15分鐘，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。

其他

應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。

含量測(cè)定

取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于鹽酸美西律0.6g），置100ml量瓶中，加水約25ml，充分振搖，使鹽酸美西律溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)；精密量取續(xù)濾液25ml，置水浴上蒸干，于105℃干燥后，照鹽酸美西律項(xiàng)下的方法，自“加冰醋酸20ml與醋酸汞試液5ml使溶解”起，依法測(cè)定。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于21.57mg的C11H17NO·HCl。

鹽酸制劑測(cè)定

應(yīng)用范圍

1、本方法采用滴定法測(cè)定鹽酸美西律的含量。

2、本方法適用于鹽酸美西律。

方法原理

供試品加冰醋酸與醋酸汞試液后，加結(jié)晶紫指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)色，記錄高氯酸滴定液的使用量，計(jì)算，即得。

試劑

1. 水（新沸放置至室溫）

2.高氯酸滴定液（0.1mol/L）

3.結(jié)晶紫指示液

4. 醋酐

5. 冰醋酸

6. 醋酸汞試液

7. 基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀

試樣制備

1.高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配制：取無(wú)水冰醋酸（按含水量計(jì)算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，搖勻，在室溫下緩緩滴加醋酐23mL，邊加邊搖，加完后再振搖均勻，放冷，加無(wú)水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時(shí)。若所測(cè)供試品易乙酰化，則須用水份測(cè)定法測(cè)定本頁(yè)的含水量，再用水和醋酐調(diào)節(jié)至本液的含水量為0.01%-0.2%。

標(biāo)定：取在105℃干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱(chēng)定，加無(wú)水冰醋酸20mL使溶解，加結(jié)晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據(jù)本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度，即可。

貯藏：置棕色玻璃瓶中，密閉保存。

2. 結(jié)晶紫指示液

取結(jié)晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。

操作步驟

精密稱(chēng)取供試品0.16 g，加冰醋酸20mL與醋酸汞試液5mL后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定溶液顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，記錄消耗高氯酸滴定液的體積數(shù)（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于21.57mg的鹽酸美西律（C11H17NO·HCl），即得。

注1：“精密稱(chēng)取”系指稱(chēng)取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱(chēng)取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。

藥物說(shuō)明

藥理毒性

屬I(mǎi)b類(lèi)抗心律失常藥，可以抑制心肌細(xì)胞鈉內(nèi)流，降低動(dòng)作電位0相除極速度，縮短浦氏纖維的有效不應(yīng)期。在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)正常的病人中，美西律對(duì)心臟沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)作用不大，臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)美西律引起II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯。美西律不延長(zhǎng)心室除極和復(fù)極時(shí)程，因此可用于QT間期延長(zhǎng)的室性心律失常。該藥具有抗心律失常、抗驚厥及局部麻醉作用。對(duì)心肌的抑制作用較小，美西律的有效血藥濃度0.5～2ug/ml，中毒血藥濃度與有效血藥濃度相近，為2ug/ml以上。少數(shù)患者在有效血藥濃度時(shí)即可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

適應(yīng)癥

主要用于慢性室性心律失常，如室性早博、室性心動(dòng)過(guò)速。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetic)，西律口服后在胃腸道吸收良好。生物利用度為80%-90%，急性心肌梗死者吸收較低?？诜?0分鐘作用開(kāi)始，約持續(xù)8小時(shí)，2～3小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度。口服200mg的血藥峰值為0.3ug/ml，口服400mg時(shí)約為1.0ug/ml。2～3小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度。在體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積為5-7L/kg，有或無(wú)心力衰竭者相似。血液紅細(xì)胞內(nèi)的濃度比血漿中高15%。正常人血漿清除半衰（t1/2）期為10～12小時(shí)。長(zhǎng)期服藥者為13小時(shí)，急性心肌梗死者為17小時(shí)。肝功能受損者半衰期（t1/2）也可延長(zhǎng)。血漿蛋白結(jié)合率為50～60%。美西律在肝臟代謝成多種產(chǎn)物，藥理活性很小。約10%經(jīng)腎排出。尿PH值不影響藥物清除，尿 PH值顯著異?？梢詼p慢藥物清除速度：酸性尿加快其清除速度，堿性尿減慢其清除速度 ^。

臨床特點(diǎn)

1、有臨床試驗(yàn)報(bào)道美西律與常用的抗心絞痛、抗高血壓和抗纖溶藥物合用未見(jiàn)相互影響。

2、美西律與奎尼丁、普萘洛爾或胺碘酮合用治療效果更好?？捎糜趩斡靡环N藥物無(wú)效的頑固室性心律失常。但不宜與Ib類(lèi)藥物合用。

3、如果苯妥英鈉或其它肝酶誘導(dǎo)劑如利福平和苯巴比妥等與美西律合用，可以降低美西律的血藥濃度。

4、有報(bào)道苯二氮類(lèi)藥物不影響美西律的血藥濃度。

5、美西律和地高辛、利尿劑和普萘洛爾合用不影響心電圖PR、QRS和QT間期。

6、在急性心肌梗死早期，嗎啡使本品吸收延遲并減少，可能與胃排空延遲有關(guān)。

7、制酸藥可減低口服本品時(shí)的血藥濃度，但也可因尿PH值增高，血藥濃度升高。

不良反應(yīng)

約20%-30%患者口服發(fā)生不良反應(yīng)。

1、胃腸反應(yīng)：最常見(jiàn)。包括惡心、嘔吐等，有肝功能異常的報(bào)道，包括GOT增高。

2、神經(jīng)：為第二位常見(jiàn)不良反應(yīng)。包括頭暈、震顫（最先出現(xiàn)手細(xì)顫）、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、嗜睡、昏迷及驚厥、復(fù)視、視物模糊、精神失常、失眠。

3、心血管：竇性心動(dòng)過(guò)緩及竇性停博一般較少發(fā)生。偶見(jiàn)胸痛，促心律失常作用如室性心動(dòng)過(guò)速，低血壓及心力衰竭加劇。治療包括停藥、用阿托品、升壓藥、起搏器等

4、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹。

5、極個(gè)別有白細(xì)胞及血小板減少。

禁忌癥

心源性休克和有II或III度房室傳導(dǎo)阻滯，病竇綜合征者禁用。

注意事項(xiàng)

1、本品在危及生命的心律失?；颊咧杏惺剐穆墒С夯目赡堋Ｔ诔绦虼碳ぴ囼?yàn)中，此種情況見(jiàn)于10%的患者，但不比其他抗心律失常藥高。

2、美西律可用于已安裝起博器的II度和III度房室傳導(dǎo)阻滯病人，有臨床試驗(yàn)表明在I度房室傳導(dǎo)阻滯的病人中應(yīng)用較安全，但要慎用。

3、美西律可引起嚴(yán)重心律失常，多發(fā)生于惡性心律失?；颊摺?/p>

4、在低血壓和嚴(yán)重充血性心力衰竭病人中慎用。

5、肝功能異常者慎用。

6、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯或嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩者慎用。

7、用藥期間注意隨訪檢查血壓、心電圖、血藥濃度。

孕婦用藥

在懷孕大鼠、小鼠和兔中應(yīng)用人體最大口服量4倍的劑量未發(fā)現(xiàn)致畸和影響生育的作用，但在人體沒(méi)有相關(guān)報(bào)道，因此僅用于對(duì)胎兒有益的治療。美西律在母乳內(nèi)的濃度與母體血液中相同，因此建議哺乳期婦女禁用該藥。

兒童用藥

美西律在兒童中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

老年人用藥需監(jiān)測(cè)肝功能。

藥物過(guò)量

過(guò)量時(shí)心電圖可產(chǎn)生P-R間期延長(zhǎng)及QRS波增寬，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高，偶有抗核抗體陽(yáng)性。有報(bào)道服4400mg美西律可導(dǎo)致死亡。藥物應(yīng)用過(guò)量的表現(xiàn)包括惡心、低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)緩、感覺(jué)異常、癲癇發(fā)作、間歇性左束支傳導(dǎo)阻滯和心跳驟停。

用法用量

(1)口服 1次50～200mg，1日400～600mg，或每6～8小時(shí)1次。以后可酌情減量維持。

(2)靜注開(kāi)始量100mg，加入5%葡萄糖液20ml中，緩慢靜注(3～5分鐘)。如無(wú)效，可在5～10分鐘后再給50～100mg1次。然后以1.5～2mg/min的速度靜滴，3～4小時(shí)后滴速減至0.75～1mg/min，并維持24～48小時(shí)。

藥物相互作用

與其他的Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物合用時(shí)可有協(xié)同作用。服嗎啡類(lèi)止痛藥使美西律吸收緩慢，抗酸藥可使美西律生物利用度降低，西咪替丁能使其血藥濃度升高，阿托品使美西律的吸收延遲，甲氧氯普胺（胃復(fù)安）使美西律吸收增加。

中毒

美西律（慢心律、脈舒律、脈律定）為抗心律失常藥，主要用于室性期前收縮及室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖顫及急性心肌梗死或洋地黃所致心律失常，可長(zhǎng)期口服。

口服每次50～200mg，3/d，靜注與靜點(diǎn)開(kāi)始量100mg加入5%葡萄糖液20ml，緩慢靜注（3～5min），如無(wú)效，可在5～10min后再給50～100mg，然后以1.5～2mg/min的滴速，3h后，繼以0.5～1mg/min速度靜滴維持。

口服吸收2～4h血藥濃度達(dá)到高峰值，作用維持8h；半衰期為8～12h，中毒血藥濃度為1.5～3.0μg/ml。有報(bào)道一成年男子口服4.4g后死亡。不良反應(yīng)主要見(jiàn)于大劑量用藥或輸入速度過(guò)快時(shí)，過(guò)量或中毒多發(fā)于誤服、誤用情況下。本藥主要損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等。

臨床表現(xiàn)

1.不良反應(yīng)上腹部不適、頭暈、眼花、腹瀉、疲倦無(wú)力。個(gè)別可見(jiàn)劇咳、血小板減少、肝功異常、皮膚紅斑、膿皰疹及皮膚脫屑等。

2.中毒表現(xiàn)

（1）心臟表現(xiàn)，竇性心動(dòng)過(guò)緩或停搏，可見(jiàn)低血壓或血壓略升高、心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、心室纖顫、心臟停搏及相應(yīng)的心電圖改變。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，可見(jiàn)頭暈、嗜睡、感覺(jué)異常、肌肉纖維顫動(dòng)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、譫語(yǔ)、震顫、眼球震顫、復(fù)視、聽(tīng)力障礙、精神錯(cuò)亂、抽搐乃至癲癇樣發(fā)作。

（3）消化系統(tǒng)表現(xiàn)可見(jiàn)惡心、嘔吐及肝損害。

治療

美西律中毒的治療要點(diǎn)為：

1.立即停藥，給予洗胃、導(dǎo)瀉、靜脈大量輸液，加速藥物從體內(nèi)排出。

2.對(duì)癥處理

（1）呼吸抑制者應(yīng)立即吸氧，給予呼吸興奮劑，必要時(shí)行氣管插管、人工輔助呼吸。

（2）心律失常，給予相應(yīng)的抗心律失常藥物。

（3）抽搐及癲癇樣發(fā)作，給予地西泮及抗癲癇藥物對(duì)癥治療 ^。

制劑

片劑：每片50mg；100mg；250mg。膠囊劑：每膠囊50mg；100mg；400mg。注射液：100mg(2ml)。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

美西律對(duì)室性心律失常的療效雖不太高，但具有負(fù)性肌力作用輕微，促心律失常作用發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。室性心律失?；颊呷舭橛凶笫夜δ懿蝗?，輕度傳導(dǎo)系統(tǒng)病變應(yīng)首選美西律。對(duì)靜脈注射利多卡因有效者更為適宜。此外，美西律與奎尼丁、普羅帕酮或胺碘酮合用，可增強(qiáng)療效 ^[3]。

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