警示語(yǔ)

由于免疫抑制作用，本品可增加感染機(jī)會(huì)，也可引發(fā)淋巴瘤。用免疫治療和管理實(shí)體臟器移植經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師方可使用本品。使用本品的病人，應(yīng)在具有一定資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)接受管理，負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師，應(yīng)不斷完善病人的隨訪信息?？赡苌呐曰颊呤褂帽酒繁仨毑扇”茉写胧Ｈ焉锲谑褂帽酒房赡茉黾恿鳟a(chǎn)和先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

成份

化學(xué)名稱：2-嗎啉代乙基(E) -6 - (1,3-二氫-4-羥基-6 -甲氧基-7 -甲基-3 -氧代-5 -異苯并呋喃基) -4-甲基-4-己烯鹽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C23H31NO7

分子量：433.48

性狀

本品為淡紫色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

嗎替麥考酚酯適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)。嗎替麥考酚酯應(yīng)該與環(huán)孢素A 或他克莫司和皮質(zhì)類固醇同時(shí)應(yīng)用。

規(guī)格

0.5g。

用法用量

腎臟移植

成人：對(duì)腎移植患者，推薦口服劑量為1 g，bid（日劑量為2 g）。雖然在臨床試驗(yàn)中用過(guò)每次1.5 g，bid（日劑量3 g），且是安全和有效的，但在腎臟移植中并沒(méi)有效果上的優(yōu)勢(shì)。每天接受2 g 嗎替麥考酚酯的患者在總的安全性上比接受3 g 的患者要好。

肝臟移植：成人肝臟移植患者推薦口服劑量為0.5-1g bid（每天劑量1-2g）。在腎臟、心臟或肝臟移植后應(yīng)盡早開(kāi)始口服嗎替麥考酚酯治療。食物對(duì)MPA AUC 無(wú)影響，但使MPA Cmax 下降40%。因此推薦嗎替麥考酚酯空腹服用。但是對(duì)穩(wěn)定的腎臟移植患者，如果需要嗎替麥考酚酯可以和食物同服。

肝功能異常的患者：伴有嚴(yán)重肝實(shí)質(zhì)病變的腎臟移植患者不需要做劑量調(diào)整。但是，其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調(diào)整不清楚（見(jiàn)【藥理毒理】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

對(duì)伴有嚴(yán)重肝實(shí)質(zhì)病變的心臟移植患者尚無(wú)數(shù)據(jù)。

老年人：合適的推薦劑量腎臟移植患者為1g bid，肝臟移植患者為0.5-1g bid（見(jiàn)【老年用藥】）。

劑量調(diào)整

對(duì)于有嚴(yán)重慢性腎功能損害（腎小球?yàn)V過(guò)率小于25ml/min/1.73m2）的腎移植患者，在渡過(guò)了術(shù)后早期后，應(yīng)避免使用大于每次 1g，bid 的劑量。而且這些患者需要嚴(yán)密觀察。腎移植后移植物功能延遲恢復(fù)的患者，無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥理毒理】、【藥代動(dòng)力學(xué)】和【注意事項(xiàng)】）。

嚴(yán)重慢性腎功能不全的患者同時(shí)接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危害， 嚴(yán)重慢性腎功能不全的患者同時(shí)接受心臟或肝臟移植后可以使用嗎替麥考酚酯。

如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.3×103/μL），嗎替麥考酚酯應(yīng)暫?；驕p量，進(jìn)行相應(yīng)的診斷性檢查和適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ?jiàn)【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）。

不良反應(yīng)

與免疫抑制劑使用有關(guān)的不良反應(yīng)特征經(jīng)常難以建立，一方面是因?yàn)榛A(chǔ)疾病的存在，另一方面是因?yàn)槠渌喾N藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

臨床試驗(yàn)

在預(yù)防性腎臟，心臟和肝臟移植的排斥治療反應(yīng)過(guò)程中，使用驍悉聯(lián)合環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、白細(xì)胞減少癥、敗血癥以及嘔吐，而且有跡象表明存在著高頻率的某種類型的感染，例如，條件致病菌感染等（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。研究顯示，與驍悉靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的相似。

使用驍悉治療難治性腎臟移植的排斥反應(yīng)的安全性特征與在三組對(duì)照中的，每日3 g、預(yù)防腎臟排斥反應(yīng)的試驗(yàn)中觀察到的特征相同。同接受靜注皮質(zhì)類固醇激素治療的患者相比，腹瀉和白細(xì)胞減少癥，伴隨貧血、惡心、腹痛、敗血癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應(yīng)是主要的報(bào)道較多的不良事件。

惡性腫瘤

接受免疫抑制方案的患者，包括合并藥物的患者，接受驍悉作為部分免疫抑制的患者，發(fā)生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚發(fā)生的危險(xiǎn)性增加（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

在對(duì)腎臟，心臟和肝臟移植隨訪至少1 年的患者進(jìn)行的對(duì)照臨床試驗(yàn)當(dāng)中，接受驍悉治療（2 g 或者3 g 每日）聯(lián)合其它免疫抑制劑治療的患者，有0.4%到1%發(fā)生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出現(xiàn)非黑色素瘤型皮膚癌；0.7%到2.1%的患者出現(xiàn)其它類型的惡性腫瘤。在腎臟和心臟移植的患者的3 年安全性資料當(dāng)中，惡性腫瘤的發(fā)病率與1 年的資料相比，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何意外改變。肝臟移植患者均隨訪了1 年以上，3 年以下。

在治療難治性腎移植的對(duì)照試驗(yàn)中，平均隨訪為期42 個(gè)月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9%。

條件致病菌感染

所有移植患者的條件致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)都增高，風(fēng)險(xiǎn)隨免疫抑制負(fù)荷增加而加大（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。在接受驍悉（2 g 或者3 g 每日）與接受其它免疫抑制劑治療且至少隨訪1 年的腎臟（2 g 數(shù)據(jù)），心臟和肝臟移植患者當(dāng)中進(jìn)行了對(duì)照臨床試驗(yàn)，最常見(jiàn)的條件致病菌感染是皮膚黏膜念珠菌病，巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征的患者比例占13.5%。

兒童（年齡在3個(gè)月到18周歲之間）

在對(duì)100 名3 個(gè)月到18 周歲之間的兒科患者進(jìn)行的臨床研究中，給予600 mg/m2 嗎替麥考酚酯每日兩次口服以后，出現(xiàn)的不良藥物反應(yīng)的類型和頻率，在整體上與給予1 克驍悉每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應(yīng)都是相似的。但是，以下在兒童當(dāng)中出現(xiàn)的頻率≥10%的治療相關(guān)不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是在6 周歲以下的兒童當(dāng)中更加常見(jiàn)，包括：腹瀉，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，感染以及貧血。

老年患者（≥65周歲）

同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨細(xì)胞病毒屬組織侵入?。?、可能的胃腸出血和肺水腫的危險(xiǎn)增加（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

下列為驍悉口服給藥的安全性特征

在一項(xiàng)預(yù)防腎臟移植排斥的對(duì)照試驗(yàn)，一項(xiàng)對(duì)照心臟移植試驗(yàn)，和一項(xiàng)對(duì)照肝臟移植試驗(yàn)（3 項(xiàng)試驗(yàn)，2 g 和3 g 的數(shù)據(jù)）中，用驍悉治療的患者≥10%和3 – [ 10 %報(bào)告的不良事件如下表所示。

下列為驍悉靜脈內(nèi)注射給藥的安全性特征

研究顯示與驍悉靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的特征相似。由于周圍靜脈輸液引起的不良事件主要是靜脈炎和血栓形成，用靜注驍悉治療的患者觀察到兩者的發(fā)生率都是4%。

在上述研究腎臟移植排斥反應(yīng)的預(yù)防的三組對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)中、接受2 克每日驍悉治療的患者的安全性特征在總體上優(yōu)于接受 3 克驍悉治療的患者。

上市后經(jīng)驗(yàn)

消化系統(tǒng)：結(jié)腸炎（有時(shí)由巨細(xì)胞病毒屬引起）、胰腺炎、小腸絨毛萎縮的個(gè)別病例。

免疫抑制紊亂：嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報(bào)道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。

在使用驍悉治療的患者中報(bào)告的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）病例中有患者死亡，報(bào)告的病例一般具有PML 的危險(xiǎn)因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。

在使用本品治療的患者中有BK 病毒相關(guān)性腎病的報(bào)道。這種感染可能造成嚴(yán)重的后果，有時(shí)可致腎移植物丟失。

在接受驍悉聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報(bào)道發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）。

先天性疾?。涸趹言衅陂g聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酸酯和其它免疫抑制劑的孕婦的新生兒上有先天性畸形包括耳畸形的報(bào)道。

驍悉上市后的其他不良反應(yīng)同在對(duì)照的腎臟，心臟和肝臟移植研究中的不良反應(yīng)相似。

禁忌

本藥的過(guò)敏反應(yīng)已被觀察到，因此嗎替麥考酚酯禁用于對(duì)于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或藥物中的其他成分有超敏反應(yīng)的患者。嗎替麥考酚酯靜脈制劑禁用于對(duì)聚山梨醇酯80（吐溫）有超敏反應(yīng)的患者。孕婦用藥信息以及避孕要求參見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】。

注意事項(xiàng)

接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受嗎替麥考酚酯作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑無(wú)關(guān)。

由于患者發(fā)生皮膚癌的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)通過(guò)穿防護(hù)衣或含高防護(hù)因子的防曬霜來(lái)減少暴露于陽(yáng)光和紫外線下。

應(yīng)告知接受驍悉治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀，意外青腫，出血或其他骨髓抑制表征時(shí)立即匯報(bào)。

免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制可增加對(duì)感染的易感性，包括條件致病菌感染，致死感染和敗血癥。

這種感染包括潛伏病毒如多瘤病毒的再激活。

在使用驍悉治療的患者中報(bào)告的與JC 病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）病例中有患者死亡，報(bào)告的病例一般具有PML 的危險(xiǎn)因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對(duì)于免疫抑制患者，醫(yī)生應(yīng)考慮對(duì)報(bào)告有神經(jīng)癥狀的患者采取PML 鑒別診斷，還應(yīng)該考慮將神經(jīng)病學(xué)家的會(huì)診意見(jiàn)作為臨床指征。

在腎移植后使用本品治療的患者中有BK 病毒相關(guān)性腎病的報(bào)道，這種感染可能造成嚴(yán)重的后果，有時(shí)可致腎移植物丟失。對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK 病毒相關(guān)性腎病的風(fēng)險(xiǎn)。有發(fā)生BK 病毒相關(guān)性腎病跡象的患者應(yīng)考慮降低其免疫抑制劑的用量。

在接受驍悉聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報(bào)道發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）。嗎替麥考酚酯導(dǎo)致PRCA 的機(jī)理尚不清楚；其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應(yīng)用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA 的相關(guān)作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著驍悉劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA 是可逆的。然而，對(duì)于移植患者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風(fēng)險(xiǎn)。

注意：驍悉注射液不得通過(guò)靜脈快速注射或推注給藥。

患者應(yīng)被告知在驍悉治療中進(jìn)行疫苗接種可能效果欠佳。而且應(yīng)當(dāng)避免使用減毒活疫苗（見(jiàn)【藥物相互作用】）。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時(shí)，處方者應(yīng)當(dāng)參考國(guó)家指南。

嗎替麥考酚酯同消化系統(tǒng)副反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括較多的腎腸道潰瘍、出血、穿孔，所以嗎替麥考酚酯應(yīng)慎用于有活動(dòng)性嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病的患者。

理論上講，因?yàn)閱崽纣溈挤吁ナ谴吸S嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，應(yīng)避免用于罕見(jiàn)的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合征和Kelley-Seegmiller 綜合征。

推薦嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤不聯(lián)合使用，因?yàn)閮烧叨伎赡芤鸸撬枰种疲?lián)合給藥沒(méi)有進(jìn)行臨床研究。

考來(lái)烯胺會(huì)明顯降低MPA AUC，當(dāng)嗎替麥考酚酯與其他會(huì)干擾腸肝的循環(huán)的藥物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)降低嗎替麥考酚酯的療效。

因此腎臟移植患者應(yīng)避免使用大于1 g bid 的劑量，且需嚴(yán)密觀察。出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但患者應(yīng)被密切監(jiān)測(cè)。沒(méi)有嚴(yán)重腎功能衰竭的心臟或者肝臟移植患者數(shù)據(jù)。

與年輕人相比，老年患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

驍悉口服混懸液含有甜味劑，可產(chǎn)生苯基丙氨酸（相當(dāng)于每5 mL 口服混懸液2.78mg）。因此，苯丙酮尿癥的患者應(yīng)慎用驍悉口服混懸液。

實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)

接受嗎替麥考酚酯治療的患者應(yīng)做全血計(jì)數(shù)。治療第一個(gè)月每周一次；第2、3 個(gè)月內(nèi)每月兩次；以后的每月一次至一年。中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)展，可能與驍悉、合并用藥、病毒感染或者以上因素綜合作用有關(guān)。如出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.3×103/ml），應(yīng)中斷驍悉治療或者減量，并且應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切觀察。

孕婦及哺乳期婦女用藥

對(duì)妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本藥后，對(duì)胚胎發(fā)育有不利影響（包括致畸）。這些反應(yīng)發(fā)生的劑量比與母體毒性相關(guān)的劑量低，并且低于臨床推薦的腎臟移植劑量。在孕婦中未進(jìn)行充分的對(duì)照研究。然而，由于本品已表明在動(dòng)物中具有致畸作用，孕婦使用可能對(duì)胎兒產(chǎn)生傷害。所以，應(yīng)當(dāng)避免孕婦使用驍悉，除非對(duì)胎兒潛在益處大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

育齡婦女在開(kāi)始治療前1 周內(nèi)，血清或者尿液妊娠試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)陰性，敏感度至少為50mIU/mL。建議醫(yī)師在取得妊娠試驗(yàn)陰性報(bào)告之前，不要開(kāi)始驍悉治療。

患者在開(kāi)始驍悉治療之前，在治療期間以及中止治療后6 周都必須采取有效的避孕措施，這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術(shù)的患者無(wú)需避孕。除非采取節(jié)制的方法，否則患者必須同時(shí)采取兩種可靠的避孕方法（見(jiàn)【藥物相互作用】）。如果在治療過(guò)程中懷孕，醫(yī)生和患者應(yīng)討論是否要繼續(xù)懷孕。

哺乳

對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會(huì)分泌到母乳中。由于很多藥物可分泌到乳汁中，并且此藥對(duì)哺乳的新生兒可產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)此藥對(duì)乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。

兒童用藥

根據(jù)腎臟移植后兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，推薦劑量是嗎替麥考酚酯口服600mg/m[sup]2[/sup] bid（最大至1 g bid）（參見(jiàn)【藥理毒理】、【臨床試驗(yàn)】、【不良反應(yīng)】和【用法用量】）。

在接受心臟或肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

嗎替麥考酚酯的臨床試驗(yàn)中未包括足夠的65 歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)也沒(méi)有確定老年人和年輕人的效果差異。總的來(lái)說(shuō)，老年人的劑量選擇要慎重，因?yàn)楦嗬夏耆说哪I臟、心臟和肝臟功能下降和更多合并應(yīng)用其他藥物。與年輕人相比，老年人的不良反應(yīng)可能更多見(jiàn)。

藥物相互作用

阿昔洛韋：同時(shí)服用嗎替麥考酚酯和阿昔洛韋，MPAG 和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨(dú)用藥時(shí)有所升高。由于腎功能不全時(shí)，MPAG 血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌的潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進(jìn)一步升高。

含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥：同時(shí)服用抗酸藥，嗎替麥考酚酯吸收減少。

消膽胺：正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4 天，4 g tid，單劑給藥嗎替麥考酚酯1.5g，MPA 的AUC 下降約40%。推薦嗎替麥考酚酯不和消膽胺或其他影響肝腸循環(huán)的藥物合用。

環(huán)孢菌素A：環(huán)孢菌素A（CsA）的藥代動(dòng)力學(xué)不受嗎替麥考酚酯的影響。但在腎移植患者中，與聯(lián)合使用西羅莫司和類似劑量驍悉的患者相比，合并使用驍悉和環(huán)孢菌素A 可將MPA 降低30-50%。

更昔洛韋：根據(jù)推薦劑量的單劑口服麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損傷對(duì)嗎替麥考酚酯（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】和【注意事項(xiàng)】）與更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響，預(yù)計(jì)這些試劑的聯(lián)合給藥（競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌的機(jī)制）將導(dǎo)致MPAG 和更昔洛韋濃度的增加。預(yù)計(jì)MPA 藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改變，也無(wú)需調(diào)整嗎替麥考酚酯的劑量。在腎損傷的患者當(dāng)中，嗎替麥考酚酯與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)視。

口服避孕藥：口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)不受同服驍悉的影響。18 例銀屑病的婦女連續(xù)3 個(gè)月經(jīng)周期的研究表明，嗎替麥考酚酯（1 g bid）與含有乙炔雌醇（0.02-0.04 mg）和左炔諾孕酮（0.05-0.20 mg），去氧孕烯（0.15 mg）或孕二烯酮（0.05-0.10 mg）的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，黃體酮、LH 和FSH 的血清水平無(wú)顯著影響，暗示嗎替麥考酚酯對(duì)口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無(wú)影響。

利福平：經(jīng)過(guò)劑量校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時(shí)觀察到MPA 的暴露（AUC0-12h）下降了70%。因此建議在合并使用此藥的時(shí)候，對(duì)MPA 的暴露水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并相應(yīng)地調(diào)整驍悉的劑量，以維持臨床療效。

他克莫司：在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和驍悉對(duì)MPA 的AUC 或Cmax 沒(méi)有影響。最近在腎移植患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究也觀察到了類似結(jié)果。

在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)，驍悉不會(huì)改變他克莫司的濃度。

但是在肝臟移植患者中，給予他克莫司服用者多劑驍悉（1.5 g，一天兩次）后，他克莫司的AUC 大約增加20%。

甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、氟哌酸和甲硝唑：?jiǎn)为?dú)將驍悉與任何抗生素聯(lián)合使用未觀察到對(duì)MPA 的全身暴露量產(chǎn)生影響。相反，給予單劑驍悉后，聯(lián)合使用氟哌酸和甲硝唑可以將MPA 的AUC0-48 降低30%。

環(huán)丙沙星和阿莫西林/克拉維酸：據(jù)報(bào)道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星（或阿莫西林）和克拉維酸后，MPA 初始劑量濃度（谷值）在服藥當(dāng)天隨即降低54%。持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢(shì)，停藥后該作用消失。初始劑量水平的改變可能并不能準(zhǔn)確反映MPA 的全身曝露量，因此尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。

其它相互作用：?jiǎn)崽纣溈挤吁ヅc丙磺舒合用，在猴子試驗(yàn)中可使血漿MPAG AUC 升高3 倍。因此，其他從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG 競(jìng)爭(zhēng)，因此可使MPAG 和其他通過(guò)腎小管分泌的藥物濃度升高。

在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和驍悉可以使MPA 的Cmax 和AUC0-12 分別降低30%和25%。這些數(shù)據(jù)表明，首選在服用驍悉后2 小時(shí)應(yīng)用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對(duì)MAP 吸收的影響降至最低。

活疫苗：免疫反應(yīng)損傷的患者不應(yīng)當(dāng)使用活疫苗。對(duì)其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會(huì)減少。

null

藥物過(guò)量

臨床試驗(yàn)及上市后經(jīng)驗(yàn)中已有嗎替麥考酚酸酯過(guò)量的報(bào)告。其中許多病例沒(méi)有不良事件。在報(bào)告了不良事件的藥物過(guò)量病例中，不良事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。

估計(jì)嗎替麥考酚酸酯過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低，請(qǐng)停用驍悉或減少劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG 血漿濃度較高（大于100 μg/ml），則可以清除少量MPAG。另外，通過(guò)增加藥物的分泌，MPA 可被膽酸結(jié)合劑消除，如消膽胺（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

臨床試驗(yàn)

多個(gè)隨機(jī)雙盲多中心的試驗(yàn)研究了嗎替麥考酚酯和強(qiáng)地松、環(huán)孢素A 聯(lián)合應(yīng)用對(duì)移植器官排斥反應(yīng)的安全性和有效性，其中腎移植試驗(yàn)3 個(gè)、心臟移植試驗(yàn)1 個(gè)和成人肝移植試驗(yàn)1 個(gè)。

一個(gè)隨機(jī)開(kāi)放多中心注冊(cè)試驗(yàn)研究了嗎替麥考酚酯和強(qiáng)地松、他克莫司合用預(yù)防肝移植器官排斥反應(yīng)的安全性和有效性。

腎臟移植

3 個(gè)試驗(yàn)中比較了2 個(gè)劑量（1 g bid 和1.5 g bid）的口服嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤對(duì)預(yù)防急性排斥事件的作用，均與環(huán)孢素A 和強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用。其中1 個(gè)試驗(yàn)應(yīng)用抗胸腺球蛋白治療。這些試驗(yàn)在不同的單位進(jìn)行，1 個(gè)包括美國(guó)的14 研究單位，1 個(gè)包括了歐洲的20個(gè)研究單位，1 個(gè)包括歐洲、加拿大和澳大利亞的21 個(gè)研究單位。

主要的療效指標(biāo)是移植后最初6 月內(nèi)治療失敗的每個(gè)治療組的患者比例，治療失敗定義為活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、發(fā)生死亡、移植物丟失或無(wú)活檢證實(shí)排斥反應(yīng)但因其他任何原因提前中斷研究。嗎替麥考酚酯與抗胸腺球蛋白治療（1 個(gè)試驗(yàn)）和環(huán)孢素A/強(qiáng)的松（所有3 個(gè)試驗(yàn)）聯(lián)合方案與下列治療方案進(jìn)行了比較：1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/環(huán)孢素A/強(qiáng)的松，2. 硫唑嘌呤/環(huán)孢素A/強(qiáng)的松，3. 環(huán)孢素A/強(qiáng)的松。

嗎替麥考酚酯和環(huán)孢素A/強(qiáng)的松聯(lián)合方案能降低移植后最初6 個(gè)月內(nèi)的治療失敗的發(fā)生率。下表總結(jié)了這些試驗(yàn)的結(jié)果。這些表格顯示了治療失敗患者的比例，活檢證實(shí)的發(fā)生急性排斥反應(yīng)患者的比例，除死亡和移植物丟失且無(wú)活檢證實(shí)排斥反應(yīng)外的由于其他任何原因提前中斷研究的患者比例。提前中斷研究的患者要隨訪死亡和移植物丟失情況，累積死亡和移植物丟失發(fā)生率單獨(dú)總結(jié)。提前中斷研究的患者不隨訪終止研究后的排斥反應(yīng)的發(fā)生情況。嗎替麥考酚酯治療組除死亡和移植物丟失且無(wú)活檢證實(shí)排斥反應(yīng)外的由于其他任何原因提前中斷研究的患者比例高于對(duì)照組，在嗎替麥考酚酯3 g/d 組最高。因此急性排斥反應(yīng)的比例可能會(huì)偏低，尤其在嗎替麥考酚酯3 g/d 組。

12 月時(shí)累積移植物丟失或死亡發(fā)生率總結(jié)如下：尚未發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯治療在移植物丟失或患者死亡方面的優(yōu)勢(shì)。在數(shù)據(jù)上，3 個(gè)試驗(yàn)均表明嗎替麥考酚酯2 g/d 或3 g/d 治療組的患者臨床結(jié)果好于對(duì)照組，3 個(gè)試驗(yàn)中的2 個(gè)表明嗎替麥考酚酯2 g/d 治療組的患者臨床結(jié)果好于3 g/d 治療組。所有治療組中提前終止嗎替麥考酚酯治療的患者在移植物丟失和1 年死亡率方面均較差。

兒童：

一項(xiàng)開(kāi)放的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)研究在美國(guó)（9 個(gè)中心）、歐洲（5 個(gè)中心）和澳大利亞（1 個(gè)中心）完成，100 例兒童（3 月-18 歲）服用嗎替麥考酚酯口服混懸液600 mg/ m[sup]2[/sup]bid（最大至1 g bid）和環(huán)孢素A/強(qiáng)的松預(yù)防腎臟的同種異體腎移植的排斥反應(yīng)。兒童患者可很好耐受嗎替麥考酚酯（見(jiàn)【不良反應(yīng)】），藥代動(dòng)力學(xué)方面與成人口服嗎替麥考酚酯膠囊1 g bid 相類似（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。各年齡組（3 月-6 歲、6-12 歲和12-18 歲組）的活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)相類似。6 月時(shí)總的活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)比例與成人相類似。移植后12 月時(shí)移植物丟失（5%）或死亡發(fā)生率（2%）與成人腎臟移植患者相似。

心臟移植

一項(xiàng)關(guān)于心臟移植受體的雙盲隨機(jī)平行對(duì)照的多中心試驗(yàn)在美國(guó)的20 個(gè)中心、加拿大的1 個(gè)中心、歐洲的5 個(gè)中心和澳大利亞的2 個(gè)中心完成?？偣踩虢M650 例患者，其中72例未服用研究藥物，578 例服用了研究藥物?；颊叻脝崽纣溈挤吁?.5 g bid（n=289）或硫唑嘌呤1.5-3.0 mg/kg/d（n=289），同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A/強(qiáng)的松作為維持性免疫抑制治療。2 個(gè)主要的療效指標(biāo)是：1.移植后最初的6 月內(nèi)至少有一次心臟內(nèi)膜心肌活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)同時(shí)合并有血液動(dòng)力學(xué)障礙、再次移植或死亡的患者比例；2.移植后最初12 月內(nèi)死亡或再次移植的患者比例。提前退出治療的患者要隨訪6 月內(nèi)的同種移植排斥發(fā)生率和12月內(nèi)的死亡率。

1. 排斥反應(yīng)：有活檢證實(shí)同時(shí)合并有血液動(dòng)力學(xué)障礙的排斥反應(yīng)在嗎替麥考酚酯治療組和硫唑嘌呤治療組之間無(wú)差別。

2. 生存率：在12 月內(nèi)死亡或再次移植方面嗎替麥考酚酯治療組至少不差于硫唑嘌呤治療組。（見(jiàn)下表）

*符合下列任何標(biāo)準(zhǔn)即認(rèn)為有血液動(dòng)力學(xué)障礙：肺毛細(xì)血管楔壓≥20 mm或升高25%；心臟指數(shù)[2.0 L/min/m2 或降低25%；心臟射血分?jǐn)?shù)≤30%；肺動(dòng)脈血氧飽和度≤60%或降低25%；新出現(xiàn)的收縮期第3 心音奔馬律；分?jǐn)?shù)縮短≤20%或下降25%；需強(qiáng)心治療維持臨床穩(wěn)定。

肝臟移植

一項(xiàng)關(guān)于肝臟移植受體的雙盲隨機(jī)平行對(duì)照的多中心試驗(yàn)在美國(guó)的16 個(gè)中心、加拿大的2 個(gè)中心、歐洲的4 個(gè)中心和澳大利亞的1 個(gè)中心完成?？偣踩虢M565 例患者。根據(jù)試驗(yàn)方案，患者先接受靜脈嗎替麥考酚酯1 g bid 至14 天，然后接受口服嗎替麥考酚酯1.5 gbid，或先接受靜脈硫唑嘌呤1-2 mg/kg/d，然后口服硫唑嘌呤1-2 mg/kg/d，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A/強(qiáng)的松作為維持性免疫抑制治療，實(shí)際上試驗(yàn)中最初口服硫唑嘌呤的中位值是1.5 mg/kg/d（范圍為0.3-3.8 mg/kg/d），1 年時(shí)的口服硫唑嘌呤的中位值是1.26 mg/kg/d（范圍為0.3-3.8 mg/kg/d）。兩個(gè)主要的療效指標(biāo)是：1.移植后最初的6 月內(nèi)有一次或多次活檢證實(shí)并需要治療的排斥反應(yīng)、死亡或再次移植的患者比例；2.移植后最初12 月內(nèi)移植物丟失的患者比例。提前退出治療的患者要隨訪12 月內(nèi)的同種移植排斥發(fā)生率和移植物丟失（死亡或再次移植）的發(fā)生率。

結(jié)果： 與環(huán)孢素A/強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用，嗎替麥考酚酯較硫唑嘌呤更能降低6 個(gè)月內(nèi)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，而1 年時(shí)的死亡和再移植的發(fā)生率相似。

一項(xiàng)關(guān)于肝臟移植受體的隨機(jī)、多中心、開(kāi)放注冊(cè)試驗(yàn)在中國(guó)的9 個(gè)中心完成。總共入組64 例平均年齡46 歲的良性終末期肝病接受首次肝移植的患者。根據(jù)伯明翰大學(xué)外科130 名肝移植病人臨床接受兩種不同的免疫抑制方案（嗎替麥考酚酯+低劑量他克莫司+糖皮質(zhì)激素和他克莫司+糖皮質(zhì)激素）的回顧性研究（論證了以他克莫司為基礎(chǔ)方案增加嗎替麥考酚酯能明顯減少同種異體肝移植急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率：?jiǎn)崽纣溈挤吁?低劑量他克莫司+糖皮質(zhì)激素組：26.0%，他克莫司+糖皮質(zhì)激素組：45.0%，并且能明顯減少他克莫司的劑量，以及能減少腎毒性的發(fā)生）的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)本試驗(yàn)方案，治療組患者31 例接受嗎替麥考酚酯片劑0.5-1.0 g，每日2 次，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用他克莫司/強(qiáng)的松作為維持性免疫抑制治療（劑量的選擇，按照中國(guó)人群的臨床要求）；對(duì)照組患者33 例聯(lián)合應(yīng)用他克莫司/強(qiáng)的松作為維持性免疫抑制治療。兩個(gè)主要的療效指標(biāo)是：1.評(píng)價(jià)以他克莫司為基礎(chǔ)方案增加本品（0.5-1.0 g，每日2 次，空腹，口服至12 周）預(yù)防急性排斥的療效；2.觀察肝移植后12 周內(nèi)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、程度。兩個(gè)次要的療效指標(biāo)是：1. 急性排斥反應(yīng)中使用OKT3、ATG、ALG 治療的患者人數(shù)；2. 在研究過(guò)程中活檢證實(shí)為急性排斥反應(yīng)的次數(shù)。在12 周研究過(guò)程中出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)數(shù)5 例，占9.6%，均經(jīng)活檢證實(shí)，其中治療組1例，屬輕度急排，占3.6%，對(duì)照組4 例，2 例屬輕度急排，1 例中度急排，1 例重度急排，占16.7%。5 例急排中4 例在甲基強(qiáng)的松龍沖擊，1 例在增大他克莫司劑量的治療后得到緩解或控制。

結(jié)果：1. 嗎替麥考酚酯對(duì)肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)防有效：整個(gè)試驗(yàn)入選64 例患者，出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)數(shù)5 例，對(duì)照組的急排發(fā)生率是治療組的4.6 倍。2. 嗎替麥考酚酯沒(méi)有明顯的肝、腎毒性：在不良事件中，轉(zhuǎn)氨酶升高4 例，治療組與對(duì)照組各2 例，3例與他克莫司有關(guān)，4 例均與嗎替麥考酚酯無(wú)關(guān)；治療組在術(shù)后4 周轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對(duì)照組，兩組的其他治療沒(méi)有差別；說(shuō)明嗎替麥考酚酯對(duì)肝臟無(wú)明顯毒性，具有良好地保護(hù)術(shù)后早期移植肝的作用。兩組從血肌酐、尿素氮水平看，在各個(gè)時(shí)間段均無(wú)顯著性差異，也就是說(shuō)，增加嗎替麥考酚酯后，不增加腎損害。3. 嗎替麥考酚酯可引起肝移植術(shù)后部分患者消化系統(tǒng)癥狀，但停藥后可消失：本試驗(yàn)64 人中24 人出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和體征（惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振、體重減輕、膽道并發(fā)癥），其中與藥物可能有關(guān)的主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振。這些癥狀在停用嗎替麥考酚酯或不需處理均緩解，無(wú)嚴(yán)重的后果。4. 嗎替麥考酚酯未發(fā)現(xiàn)有致命性的副作用。

藥理毒理

藥理作用

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)嗎替麥考酚酯能延長(zhǎng)同種異體移植物的存活期（包括腎臟、心臟、肝臟、大腸、肢體、小腸、胰島和骨髓移植）。

嗎替麥考酚酯也能逆轉(zhuǎn)狗腎臟和大鼠心臟移植模型中的急性排斥反應(yīng)。在大鼠的主動(dòng)脈和心臟同種移植模型和猿類心臟異種移植模型中嗎替麥考酚酯也能抑制增殖性動(dòng)脈血管病。在這些實(shí)驗(yàn)中，嗎替麥考酚酯為單獨(dú)使用或和其他免疫抑制劑合用。在動(dòng)物模型中嗎替麥考酚酯表現(xiàn)出抑制免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，在鼠類的腫瘤移植模型中還可抑制腫瘤的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)生存期。

嗎替麥考酚酯口服后可迅速吸收并水解為MPA 的形式，是活性代謝產(chǎn)物。MPA 是強(qiáng)效的、選擇性的、非競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，因此能夠抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不能形成DNA。因?yàn)門 和B 淋巴細(xì)胞的增殖嚴(yán)格依賴于嘌呤的從頭合成，而其他的細(xì)胞可以利用補(bǔ)救途徑，因此MPA 有抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用。MPA 可以抑制有絲分裂原和同種特異性刺激物引起的T 和B 淋巴細(xì)胞增殖。MPA 還可以抑制B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。MPA 可以抑制淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附相關(guān)的，因此可抑制白細(xì)胞進(jìn)入炎癥和移植物排斥反應(yīng)的部位。嗎替麥考酚酯不能抑制外周血單核細(xì)胞活化的早期反應(yīng)，如白介素-1和白介素-2 的產(chǎn)生等，但可以抑制這些早期反應(yīng)所導(dǎo)致的DNA 合成和增殖反應(yīng)。

毒理研究

在小鼠104 周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中，每日達(dá)180 mg/kg 無(wú)致癌性。通過(guò)體表面積的差異校正，最大劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量（2 g/d）的0.5 倍，是心臟移植劑量（3 g/d）的0.3 倍。在大鼠104 周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中，每日達(dá)15mg/kg 無(wú)致癌性。通過(guò)體表面積的差異校正，最大劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.08 倍，是心臟移植劑量的0.05 倍。雖然動(dòng)物接受的劑量低于患者接受的劑量，但這是這些種屬動(dòng)物能耐受的最大量，足以評(píng)價(jià)對(duì)人類的潛在危害（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

5 個(gè)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了嗎替麥考酚酯潛在的遺傳毒性。嗎替麥考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和體內(nèi)小鼠微核分析中顯示有遺傳毒性，在微生物突變分析、酵母菌基因轉(zhuǎn)化分析和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變分析中顯示無(wú)遺傳毒性。

嗎替麥考酚酯在20 mg/kg/d 時(shí)對(duì)雄性大鼠的生殖能力無(wú)影響。通過(guò)體表面積的差異校正，這個(gè)劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.1 倍，是心臟移植劑量的0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在劑量為4.5 mg/kg/d 時(shí)母鼠未出現(xiàn)毒性反應(yīng)而F1 代出現(xiàn)了畸形（主要是頭和眼）。通過(guò)體表面積的差異校正，這個(gè)劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.02 倍，是心臟移植劑量的0.01 倍。對(duì)F1 代或隨后后代的生殖和生育無(wú)影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服或靜脈給藥后，嗎替麥考酚酯迅速并完全代謝為活性代謝產(chǎn)物MPA。藥物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代謝為酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG）的形式，后者無(wú)藥理活性。原藥嗎替麥考酚酯在靜脈注射的過(guò)程中在身體中可以檢測(cè)到，注射停止或口服后很短時(shí)間（大約5 分鐘）嗎替麥考酚酯的濃度低于可定量的下限（0.4 μg/ml）。

吸收：在12 例健康志愿者中口服嗎替麥考酚酯的平均絕對(duì)生物利用度相當(dāng)于靜注的94%（根據(jù)MPA 的AUC）。在腎移植患者中多次給藥至每天3 g 時(shí)，MPA 血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）表現(xiàn)為與劑量成比例的增高（見(jiàn)下述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表）。

在腎移植患者每天用藥1.5 g bid 時(shí)，食物（27 克脂肪，650 大卡熱量）對(duì)吸收的程度無(wú)影響（根據(jù)MPA 的AUC）。但食物使MPA 的Cmax 降低40%（見(jiàn)【用法用量】）。

分布：在12 例健康志愿者中靜脈注射和口服的MPA 的平均（±標(biāo)準(zhǔn)差）表觀分布容積分別為3.6（±1.5）和4.0（±1.2）L/kg。在與臨床相應(yīng)的濃度，97%的MPA 與血漿白蛋白結(jié)合。在穩(wěn)定期腎移植患者中MPAG 正常濃度下，82%的MPAG 與血漿白蛋白結(jié)合；但MPAG 的濃度升高時(shí)（見(jiàn)于腎功能異常和腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者），因?yàn)镸PAG 和MPA 競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合，MPA 與白蛋白的結(jié)合下降。血和血漿的放射性濃度的平均比值約為0.6 提示了MPA 和MPAG 沒(méi)有廣泛分布到血液的細(xì)胞成分。

在體外研究中評(píng)價(jià)了其他試劑對(duì)MPA 與血清白蛋白或血漿蛋白結(jié)合的影響，水楊酸（在血清白蛋白中25 mg/dL 時(shí)）和MPAG（在血漿蛋白中≥460 μg/mL 時(shí)）可以增加游離MPA 的比例。在超過(guò)臨床中能遇到的濃度時(shí)，環(huán)孢素A、地高辛、奈普生、強(qiáng)地松、心得安、免疫抑制劑、茶堿、甲苯磺丁脲和華法令均不能增加游離MPA 的比例。MPA 的濃度高達(dá)100 μg/mL 時(shí)對(duì)華法令、地高辛和心得安與蛋白結(jié)合無(wú)影響，但使茶堿的結(jié)合由53%降低到45%，使苯妥英鈉的結(jié)合由90%降低到87%。

代謝：口服或靜脈給藥后嗎替麥考酚酯完全代謝為活性產(chǎn)物MPA?？诜o藥后在全身吸收前就代謝為MPA。MPA 主要通過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG），后者不是藥理學(xué)上的活性成份。在體內(nèi)，MPAG 通過(guò)肝腸循環(huán)被轉(zhuǎn)化成MPA。在健康志愿者口服嗎替麥考酚酯后尿中也可檢測(cè)到下列2-羥基乙基嗎啉成分：N-(2-羧基乙基)-嗎啉、N-(2-羥基乙基)-嗎啉和N 端氧化的N-(2-羥基乙基)-嗎啉。

在服藥后6-12 小時(shí)后可觀察到血漿MPA 濃度的第二個(gè)峰值。同時(shí)服用消膽胺（4 g，tid），可以使MPA 的AUC 大約降低40%（主要降低了AUC 曲線的終末部分的藥物濃度）。這個(gè)現(xiàn)象提示了肝腸循環(huán)提高了MPA 的血漿濃度。

腎功能不全患者的嗎替麥考酚酯的代謝物血漿濃度升高，MPA 提高50%和MPAG 提高3 到6 倍。

清除：只有少量以MPA 形式從尿液中排出（不足劑量的1%，可忽略）。口服放射標(biāo)記的嗎替麥考酚酯后，原有放射劑量可以完全回收，服用劑量的93%在尿中回收，6%在糞便中回收。大多數(shù)（約87%）藥量以MPAG 的形式從尿液中排出。在臨床應(yīng)用的濃度下，MPA 和MPAG 通常不能通過(guò)血液透析清除。但是MPAG 的血漿濃度升高（>100 μg/mL）時(shí)少量MAPG 可通過(guò)血液透析清除。膽酸結(jié)合劑，如消膽胺，通過(guò)影響藥物的肝腸循環(huán)可以降低MPA 的曲線下面積（見(jiàn)【藥物過(guò)量】）。

MPA 的半衰期和血漿清除率的平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）在口服給藥分別為17.9（±6.5）小時(shí)和193（±48）mL/min，在靜脈給藥分別為16.6（±5.8）小時(shí)和177（±31）mL/min。

健康志愿者、腎臟移植、心臟移植和肝臟移植患者的藥代動(dòng)力學(xué)：下面用平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）來(lái)表明MPA 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括健康志愿者嗎替麥考酚酯一次給藥的參數(shù)和腎臟移植、心臟移植和肝臟移植患者多次給藥的參數(shù)。腎臟移植、心臟移植和肝臟移植患者在移植后的早期（移植后40 天內(nèi)）較移植后晚期（移植后3-6 月）的MPA AUC 大約低20-41%，平均Cmax 低32-44%。

在腎臟移植患者剛移植后靜脈給予嗎替麥考酚酯（1 g，2 小時(shí)輸完，bid，連用5 天）的MPA AUC 較口服同樣劑量者高約24%。在肝臟移植患者中靜脈給予嗎替麥考酚酯1 gbid，隨后給予口服1.5 g bid 的MPA AUC 的平均值與腎臟移植后給予1 g bid 相似。

AUC（0-12h）的數(shù)值是從4 小時(shí)取樣的數(shù)據(jù)中推斷得到的，2 片500 mg 的片劑與4 片250mg 的片劑生物等效。

特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)：下面用平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）來(lái)表明在腎功能或肝功能異常的非移植患者單次口服嗎替麥考酚酯的MPA 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

腎功能不全的患者

在一個(gè)單劑研究中口服膠囊或靜脈40 min 給藥，嚴(yán)重慢性腎功能不全的志愿受試者（腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）小于25ml/min/1.73m2）的血漿MPA 的AUC 比正常健康志愿者（GFR]80mL/min/1.73m2）高75%。而且單次服用后，嚴(yán)重腎功能不全的志愿受試者M(jìn)PAG 的AUC 比正常健康志愿者高3-6 倍，這與我們已知的MPAG 由腎臟消除一致。MPAG 長(zhǎng)期增高的安全性尚無(wú)數(shù)據(jù)。

嚴(yán)重慢性腎功能不全者（GFR 小于25ml/min/1.73m2）單次靜脈給藥1 g 的血漿MPA AUC 為62.4（±19.3）μg.h/mL（n=4）。對(duì)嚴(yán)重慢性腎功不全患者，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未研究（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【用法用量】）。

腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均MPA 的AUC（0-12h）與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相類似。在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中有可能出現(xiàn)短暫的血漿MPA 游離比例增高或濃度升高，但在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均MPAG 的AUC（0-12h）與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相比高2-3 倍（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【用法用量】）。

在 8 例腎移植后原發(fā)性移植物無(wú)功能的患者中，28 天多次給藥后血漿MPAG 的濃度累積到6-8 倍，MPA 的濃度累積到1-2 倍。

嗎替麥考酚酯的藥代動(dòng)力學(xué)并不因血液透析而改變。血液透析通常不能清除MPA 和MPAG。但是MPAG 的血漿濃度升高（]100μg/mL）時(shí)少量MAPG 可通過(guò)血液透析清除。

肝功能不全患者

18 例酒精性肝硬化和6 例健康志愿者參加了單次劑量（1g 口服）的研究，結(jié)果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，提示了肝臟對(duì)MPA 的葡萄糖醛酸化過(guò)程相對(duì)不受肝實(shí)質(zhì)疾病的影響。但是要注意到不知因何原因本試驗(yàn)中健康志愿者的AUC較其他試驗(yàn)的健康志愿者低50%，這樣使健康志愿者和酒精性肝硬化者之間很難比較。其他原因的肝臟疾病如原發(fā)膽汁性肝硬化可能產(chǎn)生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝功能異常（氨基比林呼吸實(shí)驗(yàn)小于劑量的0.2%）患者給予單次劑量（1 g 靜脈給藥），MMP 可以迅速轉(zhuǎn)換為MPA。MPA AUC 為44.1（±15.5）μg.h/mL。

兒童

在同種異體移植后接受了嗎替麥考酚酯口服混懸液600 mg/m2 bid 治療的55 例兒童（1-18 歲）中評(píng)價(jià)了MPA 和MPAG 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。MPA 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)下表。

兒童服用嗎替麥考酚酯混懸液600 mg/m2 bid（最大1 g bid）的平均MPA AUC 值與成人腎移植后早期服用嗎替麥考酚酯膠囊1 g bid 相似。數(shù)據(jù)的變異率很大。在成人中觀察到移植后早期的MPA AUC 值是移植后晚期（]3 月）的45%-53%。在1-18 歲間的兒童，移植后早期和晚期的MPA AUC 值相似。

性別

幾個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)匯總來(lái)觀察MPA 的藥代動(dòng)力學(xué)有無(wú)差別（劑量調(diào)整為相當(dāng)于1g/m2）。男性和女性的MPA AUC（1-12h）值分別為32.0±14.5（n=79）和36.5±18.8 μg.h/mL（n=4）；男性和女性的MPA Cmax 分別為9.96±6.19 和10.6±5.64 μg/mL。差異無(wú)臨床意義。

老人

嗎替麥考酚酯在老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)未被正式研究過(guò)。

貯藏

本品應(yīng)于15-30℃避光保存。在包裝上標(biāo)明的有效期后不能再服用。

藥品請(qǐng)存放于小孩接觸不到處。

包裝

鋁塑包裝 20 片/盒；50 片/盒。

有效期

36 個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH08952003

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