化合物簡介

基本信息

中文名稱：西地那非

英文名稱：sildenafil

英文別名：SIDANAFIL;Sildenafil;viagTa;Revatio;

CAS號：139755-83-2

分子式：C22H30N6O4S

結(jié)構(gòu)式：

分子量：474.57600

精確質(zhì)量：474.20500

PSA：121.80000

LogP：2.56750

物化性質(zhì)

外觀與性狀：白色結(jié)晶粉末

密度：1.39g/cm3

熔點：187-189°C

沸點：672.4oC at 760 mmHg

閃點：360.5oC

折射率：1.664

儲存條件：Store in original container in a cool dark place.

蒸汽壓：6.1E-18mmHg at 25°C

安全信息

海關(guān)編碼：2933990090

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S22; S24/25; S36; S26

危險品標(biāo)志：Xi

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、 摩爾折射率：126.02

2、 摩爾體積（cm/mol）：339.4

3、 等張比容（90.2K）：922.1

4、 表面張力（dyne/cm）：54.4

5、 極化率（10-24cm3）：49.96

計算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:1.5

2.氫鍵供體數(shù)量:1

3.氫鍵受體數(shù)量:7

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:7

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:3

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積118

7.重原子數(shù)量:33

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:838

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:1

合成方法

3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和硫酸二甲酯混合，反應(yīng)得到2-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯。將其懸浮于氫氧化鈉溶液中，水解得2-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸。將該水解產(chǎn)物分批加到混酸中，硝化得1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸。硝化產(chǎn)物用氯化亞砜氯化為酰氯后，再用濃氨水氨化，得1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。該羧酰胺和二氯化錫二水物懸浮于乙醇中，回流還原，得4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。將該還原產(chǎn)物、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷，再加入2-乙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，?；?-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。該?；a(chǎn)物在氫氧化鈉水溶液和雙氧水作用下，環(huán)合得5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮。將環(huán)合產(chǎn)物分批加到氯磺酸中，得5-(5-氯磺基2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基 1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮。將該氯磺化產(chǎn)物懸浮于乙醇，加入4-甲基哌嗪，攪拌得西地那非。

用途

為磷酸二酯酶(PDE)V選擇性抑制劑，能增強(qiáng)在性刺激下NO釋放引起的陰莖勃起生理反應(yīng)。主要用于陰莖勃起功能障礙。

化合物相關(guān)藥品說明

發(fā)展歷史

西地那非由美國輝瑞制藥公司研發(fā)，最早是作為一個用于治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進(jìn)入臨床研究的。研究者希望西地那非能夠通過釋放生物活性物質(zhì)一氧化氮舒張心血管平滑肌，達(dá)到擴(kuò)張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示，西地那非對心血管的作用并不能達(dá)到研究人員的預(yù)期，作為一個心血管藥物，西地那非的表現(xiàn)是令人失望的，無法成長成為一個成功的治療藥物。1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗，但受試者報告的一項副作用引起了研究人員的注意。研究員發(fā)現(xiàn)，治療者在領(lǐng)過試藥之后都不愿意交出余下的藥物。追查之下，發(fā)現(xiàn)這一種藥對病者的性生活有改善。在經(jīng)輝瑞高層許可后，研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，并于1998年3月27日獲得美國聯(lián)邦食品和藥品管理局的上市許可，成為令輝瑞公司名聲大噪的一個產(chǎn)品。

概述

西地那非為1998年4月美國首次上市的第1個口服抗陽萎藥。許多研究業(yè)已證明。一氧化氮（NO）是引起海綿體平滑肌松弛和勃起的主要介質(zhì)。西地那非為磷酸二酯酶（PDE）V選擇性抑制劑，能增強(qiáng)在性刺激下NO釋放引起的陰莖勃起生理反應(yīng)。NO從神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放出來與海綿體平滑肌上的受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，后者在Mn2+參與下，促使三磷酸鳥苷（GTP）變?yōu)榄h(huán)單磷酸鳥苷（cGMP),cGMP激活蛋白激酶G（PKG）和小部分蛋白激酶A（PKA），激活的PKG和PKA通過活化Ca2+泵使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平降低，從而導(dǎo)致海綿體平滑肌松弛，動脈血流入，陰莖充血、堅硬、勃起。在人海綿體組織和血管平滑肌中存在PDE V，能使cGMP水解為GMP，阻斷使陰莖勃起的NO-cGMP途徑。西地那非為PDE V選擇性抑制劑，能防止cGMP的降解，從而能加強(qiáng)性興奮的陰莖勃起反應(yīng)。體外試驗表明，西地那非對PDE V的選擇性超過對PDE其他同工酶。它對涉及心臟收縮的PDEⅢ無作用，但在較高劑量時能抑制存在于視網(wǎng)膜內(nèi)的PDEⅥ，影響視覺。瓶裝是美國進(jìn)口才有的國內(nèi)很難買得到的。

藥理作用

西地那非為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異性5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制藥，是治療ED的口服藥物。正常人陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中體內(nèi)一氧化氮（NO））的釋放。一氧化氮激活陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP水平升高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，海綿竇擴(kuò)張，血液流入而使陰莖勃起。勃起功能障礙的患者主要是緣于陰莖海綿體平滑肌松弛障礙。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內(nèi)的PDE5對cGMP的分解，從而增強(qiáng)一氧化氮的作用。當(dāng)性刺激引起局部一氧化氮釋放時，西地那非抑制PDE5，可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛海綿體平滑肌，血液流入海綿體。有研究表明勃起反應(yīng)隨劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)，藥效可持續(xù)4h（但較2h時弱）。體外實驗顯示西地那非對PDE5具有高選擇性，這種選擇性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由于PDE3與心肌收縮力的控制有關(guān)，心肌不存在PDE5，因而西地那非無正性肌力作用，不直接影響心肌收縮功能。但西地那非可使體循環(huán)血管舒張，大劑量（100mg）口服時可導(dǎo)致臥位血壓下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa（8.4/5.5mmHg）]，且服藥后1～2h血壓下降最明顯，故血藥濃度峰值時，性活動可能誘發(fā)心臟事件。西地那非對PDE5的選擇性作用僅是對PDE6的10倍，而PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，因此西地那非在高劑量或高血藥濃度時可能引起色覺異常。除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管、內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非可能通過對這些組織中PDE5的抑制而增強(qiáng)抗血小板聚集（體外實驗）、抑制血小板血栓形成（體內(nèi)實驗）以及舒張周圍血管的作用（體內(nèi)實驗）。 ^[3]

藥代動力學(xué)

西地那非口服后吸收迅速，10～40min起效，絕對生物利用度約為40%?？崭箍诜?0～120min后達(dá)血藥濃度峰值（cmax），餐后口服90～180min達(dá)cmax。健康志愿者單劑口服100mg，24h后血藥濃度約為2ng/ml，cmax為440ng/ml。肝功能異常、嚴(yán)重腎功能不全或65歲以上老年人用藥后曲線下面積（AUC）升高。西地那非及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（N-去甲基化物）均約有96%與血漿蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率與藥物總濃度無關(guān)。組織分布良好，分布容積（Vd）為105L。西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細(xì)胞色素P450 3A4（CYP 3A4，主要途徑）和細(xì)胞色素P450 2C9（CYP 2C9，次要途徑）清除。其主要代謝產(chǎn)物（N-去甲基化物）具有與西地那非相似的PDE選擇性，其血漿濃度約為西地那非的40%，因此西地那非的藥理作用大約有20%來自于其代謝產(chǎn)物。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約為4h，給藥量的80%主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)糞便排泄，13%經(jīng)腎排泄。健康志愿者服藥后90min，在精液中測得西地那非的量不足給藥量的0.001%。 ^[3]

適應(yīng)癥

用于治療陰莖勃起功能障礙（ED）。 ^[3]

禁忌

1.對西地那非過敏者。

2.正在使用硝酸甘油、硝普鈉或其他含有機(jī)硝酸鹽者。 ^[3]

用法用量

1.對大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1h按需服用，服藥后需有性刺激。但在性活動前0.5～4h內(nèi)的任何時候服用均可，基于藥效和耐受性，一天劑量可于25～100mg之間調(diào)整，一天用藥勿超過1次。（1）腎功能不全時劑量 推薦嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率小于或等于30ml/min時，AUC和cmax幾乎加倍）的起始劑量為25mg。（2）肝功能不全時劑量推薦肝功能損害者（如肝硬化時，AUC和cmax分別增高84%和47%）的起始劑量為25mg。

2.老年人劑量 推薦65歲以上老人的起始劑量為25mg。

3.其他疾病時劑量 （1）同時服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑及紅霉素者的起始劑量以25mg為宜。（2）建議服用HIV蛋白酶抑制刺（如利托那韋）的患者，每48h內(nèi)用西地那非劑量最多不超過25mg。 ^[3]

不良反應(yīng)

1.心血管系統(tǒng)：有發(fā)生心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、心律失常、低血壓、腦出血、腦血栓形成、一過性局部缺血性休克和高血壓等心血管不良反應(yīng)事件報道，多數(shù)發(fā)生在性活動期間或剛結(jié)束時，個別發(fā)生在用藥或性活動后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)，甚至還有少量發(fā)生在服藥后不久尚未進(jìn)行性活動時。目前尚未確定這些反應(yīng)是否由西地那非直接引起，還是由性活動、患者的心血管狀況等多種因素共同作用而引起。

2.消化系統(tǒng)：可出現(xiàn)消化不良（7%）、腹瀉（3%）；有口干、嘔吐、吞咽困難、舌炎、齒齦炎、口腔炎、食管炎、胃炎、結(jié)腸炎、肝功能異常、直腸出血等報道。

3.血液：有貧血、白細(xì)胞減少的個案報道。

4.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：有痛風(fēng)、糖尿病、周圍性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應(yīng)、高鈉血癥等報道。

5.呼吸系統(tǒng)：可出現(xiàn)鼻塞（4%）；有哮喘、咽喉炎、鼻竇炎、支氣管炎、多痰、咳嗽、呼吸困難等個案報道。

6.泌尿生殖系統(tǒng)：可出現(xiàn)尿道感染（3%）；有膀胱炎、夜尿增多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫、缺乏性高潮等報道；也有引起陰莖勃起時間延長（超過4h）、異常勃起（痛性勃起超過6h）和血尿等個案報道。

7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)頭痛（16%）、眩暈（2%）；有共濟(jì)失調(diào)、肌張力過高、震顫、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺異常、眩暈、抑郁、焦慮、失眠、嗜睡、多夢、反射遲緩、感覺遲鈍、癲癇發(fā)作等個案報道。

8.肌肉骨骼系統(tǒng)：有關(guān)節(jié)疾病、肌肉痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎等個案報道。

9.皮膚：可出現(xiàn)面部潮紅（10%）、皮疹（2%），有蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎等個案報道。

10.眼：有瞳孔擴(kuò)大、結(jié)膜炎、眼出血、白內(nèi)障、眼干、眼痛、畏光、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等報道。還可出現(xiàn)輕度的一過性視覺異常（3%），主要表現(xiàn)為視物色淡、光感增強(qiáng)、視物模糊以及復(fù)視、短暫視覺喪失或視力下降等。

11.耳：有耳鳴、耳聾的報道。

12.其他：還可出現(xiàn)全身反應(yīng)，如休克、乏力、疼痛（如胸痛）、寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)等。 ^[3]

后遺反應(yīng)

最常見的為頭痛、面部潮紅、消化不良和肌肉疼痛，其次為鼻塞、腹瀉、頭暈和皮疹。偶見短暫性視力異常，通常為色辨別力損害或?qū)饷舾行栽黾?，發(fā)生率100mg劑量常高于50mg劑量。西地那非的后遺反應(yīng)有嚴(yán)重心臟事件（包括心肌梗死、突然心臟病死亡、室性心律失常、腦血管出血、短暫缺血性發(fā)作、高血壓），癲疒間發(fā)作、憂慮、異常勃起（疼痛、勃起持續(xù)超過6h）、血尿、復(fù)視、短暫性視喪失、視力降低、眼滲血、眼燒灼、眼腫脹、眼內(nèi)壓升高、視網(wǎng)膜血管病或出血、玻璃體脫離/牽引和斑點性水腫。

注意事項

1.慎用（1）色素視網(wǎng)膜炎或其他視網(wǎng)膜畸形的患者（因少數(shù)患者可能有視網(wǎng)膜磷酸二酯酶的遺傳性基因異常）。（2）最近6個月內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死、腦卒中、休克或致死性心律失常患者。（3）低血壓或高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病患者。（4）出血性疾病或處于消化性潰瘍活動期的患者。（5）可引起陰莖異常勃起的疾病患者（如鐮形細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血?。?。（6）陰莖解剖畸形者（如陰莖彎曲、陰莖海綿體纖維變性或硬結(jié)）。

2.藥物對兒童的影響 西地那非不適用于兒童（尤其是新生兒）。

3.藥物對老人的影響 有研究表明，健康老年志愿者（不小于65歲）對西地那非的清除率降低，曲線下面積增加40%。鑒于血藥濃度較高可能增加不良反應(yīng)，故西地那非起始劑量應(yīng)減小。

4.藥物對妊娠的影響 美國藥品和食品管理局（FDA）對西地那非的妊娠安全性分級為B級。

5.藥物對哺乳的影響 西地那非是否隨乳汁分泌尚不明確。

6.西地那非不適用于婦女。

7.給予西地那非治療ED的同時，應(yīng)對其相關(guān)病因進(jìn)行治療。此外，在沒有性刺激時，西地那非的推薦劑量不起作用。

8.西地那非引起的仰臥位血壓短暫性降低通常對大多數(shù)患者可以不計，但仍要仔細(xì)斟酌這種血管舒張效應(yīng)是否會給低血壓或其他心血管疾病患者帶來不良后果，尤其是在性活動時（在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險）。故對已有心血管疾病的患者，不宜使用西地那非治療勃起功能障礙。

9.在性活動開始時，若出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動。

10.用藥后若陰莖持續(xù)勃起超過4h，應(yīng)給予相應(yīng)治療；若異常勃起未得到及時處理，陰莖組織可能受到損害并導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。

11.其他治療勃起功能障礙的方法與西地那非合用的安全性和有效性尚待研究，故暫不推薦聯(lián)合用藥。

12.患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物，目前尚不清楚。

13.有研究表明，健康志愿者單次劑量增至800mg，不良反應(yīng)與低劑量時相似，但發(fā)生率增加。當(dāng)用藥過量時，應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)支持療法。由于西地那非與血漿蛋白結(jié)合率高，且不從尿中清除，因此血液透析不會增加清除率。 ^[3]

相互作用

1.（1）與CYP450 3A4酶抑制藥（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉索）及CYP450的非特異性抑制藥（如西咪替?。┖嫌脮r，西地那非的AUC升高而清除率降低。（2）與HIV蛋白酶抑制藥[如沙奎那韋、利托那韋（Ritonavir）]合用，西地那非的cmax和AUC增高，而沙奎那韋和利托那韋穩(wěn)態(tài)時的藥動學(xué)不受影響。（3）與袢利尿藥、保鉀利尿藥和非選擇性β受體阻滯藥合用，可使西地那非的活性代謝產(chǎn)物（N-去甲基西地那非）的AUC分別增加62%和102%，但這種影響無臨床意義。（4）與CYP4503A4的誘導(dǎo)藥（如利福平）合用可能降低西地那非血漿水平。（5）與CYP450 2C9抑制藥（如甲苯磺丁脲、華法林）合用時，未見明顯相互作用。（6）與CYP450 2D6酶抑制藥（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、三環(huán)類抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等合用，對西地那非藥動學(xué)無影響。

2.高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平（5mg或10mg），仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低1.06kPa（8mmHg），舒張壓平均進(jìn)一步降低0.93kPa（7mmHg）。

3.與α受體阻滯藥（如多沙唑嗪）合用，可能會引起某些患者的低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，則不應(yīng)在服用α受體阻滯藥4h之內(nèi)服用。

4.與有機(jī)硝酸酯類合用時，西地那非可抑制PDE5進(jìn)而影響cGMP的降解，可能使血壓極度下降，應(yīng)禁止合用。

5.體外實驗發(fā)現(xiàn)西地那非可增強(qiáng)硝普鈉的抗人類血小板凝聚作用。

6.與肝素合用，對麻醉兔出血時間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。

7.與阿司匹林合用，對出血時間沒有影響。

8.單劑抗酸藥（氫氧化化化鎂或氫氧化化鋁）對西地那非的生物利用度沒有影響。藥物-酒精/尼古丁相互作用有研究表明，健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50mg）不增強(qiáng)酒精的降壓作用。藥物-食物相互作用高脂肪飲食可降低西地那非的吸收速率，達(dá)峰時間平均延遲60min,cmax平均下降29%。 ^[3]

臨床研究

西地那非對心臟參數(shù)的影響：正常男性志愿者單劑口服西地那非100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan－Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結(jié)果：靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別 平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運(yùn)動時上述的血流動力學(xué)應(yīng)答仍存在。

西地那非對血壓的反應(yīng)：健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥后1-2小時血壓下降最明顯，服藥后8小時與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應(yīng)用西地那非的嚴(yán)格禁忌證。西地那非對血壓的最大作用發(fā)生在約給藥后1小時，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時，性活動可能誘發(fā)心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般4小時內(nèi)血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時內(nèi)（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心臟學(xué)院和美國心臟學(xué)會已明確指出24小時內(nèi)使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。西地那非對視覺的影響：研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響?？捎幸贿^性藍(lán)/綠顏色辨別異常。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強(qiáng)硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。

健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動力和形態(tài)未受影響。

作用方式

在性刺激時，陰莖海綿體非腎腺素能非膽堿能神經(jīng)元以及血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸合成一氧化氮，后者激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷合成增加，繼而引起陰莖海綿體平滑肌和小動脈平滑肌的松弛，血液注入陰莖海綿竇，使陰莖勃起。同時環(huán)磷酸鳥苷又受磷酸二酯酶的水解。

因此，理論上講，無論是提高鳥苷酸環(huán)化酶的活性，還是抑制磷酸二酯酶的活性，都可以提高環(huán)磷酸鳥苷的水平，有助于陰莖海綿體平滑肌和陰莖小動脈平滑肌的松弛。萬艾可（昔多芬）正是通過抑制磷酸二酯酶的水解活性來提高環(huán)磷酸鳥苷水平，而不影響環(huán)磷酸腺苷，從而增加性刺激引起的一氧化氮合成酶 / 環(huán)磷酸鳥苷瀑布作用，使海綿體平滑肌松弛，達(dá)到治療勃起功能障礙的目的。

其它影響

BoolellM等人對一組健康志愿者進(jìn)行研究，劑量從1.25mg到200mg不等。每天服用一次，并于服藥前后檢測心率和血壓，同時留取血液及尿液標(biāo)本進(jìn)行分析。結(jié)果表明：

1， 昔多芬口服吸收快，服用后1小時內(nèi)血漿藥物濃度即達(dá)到峰值；

2， 藥物半衰期短，約3--5小時，每日一次劑量無明顯的藥物累積現(xiàn)象；

3， 使用1.25mg到200mg不同劑量，最大血漿濃度平均值與濃度--時間曲線下面積，平均值隨劑量增加成比例地增加；

4， 每小時平均血漿清除率為41/L，平均穩(wěn)定分布容積達(dá)105/L，服用50mg昔多芬平均有效生物利用度為41%；

5， 對血壓和心率無明顯影響。

用法用量

對大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時服用；但在性活動前0.5～ 4小時內(nèi)的任何時候服用均可。基于藥效和耐受性，劑量可增加至100毫克（最大推薦 劑量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。

下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65歲以上（增加40%）、肝臟受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%）、同時服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅霉素增加182%、saquinavir增加210%。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。

研究表明，HIV蛋白酶抑制劑Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍）。有鑒于此，建議服用Ritonavir的患者，每48小時內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。

藥物作用

其他藥物對西地那非的作用：

體外實驗：本品代謝主要通過細(xì)胞色素P450 3A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）, 故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。

體內(nèi)實驗：健康志愿者同時服用本品50mg和西咪替?。ㄒ环N非特異性細(xì)胞色素 P450抑制劑）800mg，導(dǎo)致血漿內(nèi)西地那非濃度增高56%。

單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P450 3A4的特異性抑制劑紅霉素（500mg，一日 兩次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182%； 單 劑西地那非100mg與另一種CYP450 3A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用， 達(dá)到穩(wěn)態(tài)時（1200mg，一日三次），則后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西 地那非不影響后者的藥代動力學(xué)；酮康唑、伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP450 3A4抑制劑， 上述作用可能更大；當(dāng)與CYP450 3A4抑制劑 （如酮康唑、紅霉素、西咪替?。┖嫌?時，西地那非的清除率降低?？深A(yù)測 同時服用CYP450 3A4的誘導(dǎo)劑（如利福平）將 降低血漿西地那非水平。

單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對本品生物利用度沒有影響；CYP450 2C9抑制 劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP450 2D6抑制劑（如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑、> 三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯 劑等，對西地那非的藥代動力學(xué)沒有影響。

襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物（N－去甲基西地那非）的AUC 增加62%，而非選擇性?－受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產(chǎn)物的影 響不會引起臨床變化。

西地那非對其他藥物的作用：

體外實驗：本品是一種細(xì)胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50 >150μM）的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西 地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。

體內(nèi)試驗：高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰 臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP450 2C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法令（40mg）與西地那非有明顯的相互作用。西 地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時間延長。健康志愿者平均最大血 漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50mg）不增強(qiáng)酒精的降壓作用。西地那非（100mg）不影 響HIV蛋白酶抑制劑saquinavir、 ritonavir穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學(xué)，后二者都是CYP450 3A4的底物。

藥物過量

當(dāng)發(fā)生藥物過量時，應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)支持療法。因西地那非與血漿蛋白結(jié)合率高，故腎 臟透析不會增加清除率。

專利之爭

雖然輝瑞在全世界絕大多數(shù)國家享有西地那非的專利權(quán)，但是在一些國家，他們失去了這一特權(quán)，這些國家包括南美洲的玻利維亞、哥倫比亞、秘魯，歐洲的英國等，中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局也曾在2004年否決了輝瑞公司提出的西地那非用于治療陰莖勃起障礙的用途專利申請。2006年6月2日，北京市第一中級人民法院判決美國輝瑞制藥公司贏得了專利訴求的勝利。

其他西地那非制劑

除了合法的萬艾可，還有一些保健品或藥品含有西地那非，但這種情況都是非法存在的。

2014年7月1日，全美國輝瑞的藍(lán)色小藥丸萬艾可在中國的ED（勃起功能障礙）用途專利保護(hù)正式到期，國內(nèi)搶仿大戰(zhàn)一觸即發(fā)。 ^[4]

軼聞

2008年12月，根據(jù)美國《華盛頓郵報》報道，美國中情局利用萬艾可來換取打擊塔利班的過程中所需要的情報。

西地那非延長IELT的效果最好。在治療原發(fā)性PE時，西地那非組IELT、早泄分級、性生活滿意評分（ISS）、性交次數(shù)均顯著改善。西地那非有利于提高患者自信、改善控制射精的感覺、整體性滿意度和減少射精后陰莖勃起時間。 ^[5]

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