成份

本品主要成份為克唑替尼

其化學(xué)名稱為：

(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

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分子式： C21H22Cl2FN5O

分子量： 450.34 道爾頓

輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

適應(yīng)癥

克唑替尼膠囊可用于經(jīng) CFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

規(guī)格

(1) 250 mg；(2) 200 mg

用法用量

患者選擇

本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的ALK陽(yáng)性評(píng)估結(jié)果。

推薦劑量

克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或患者無(wú)法耐受。對(duì)于無(wú)需透析的嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服，每日一次。膠囊應(yīng)整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于 6 小時(shí)。如果在服藥后嘔吐，則在正常時(shí)間服用下一劑藥物。

劑量調(diào)整

如果患者出現(xiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（ CTCAE， 第 4.0 版）規(guī)定的嚴(yán)重程度為 3 級(jí)或 4 級(jí)的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：

·第一次減少劑量：口服，200 mg，每日兩次

·第二次減少劑量：口服，250 mg，每日一次

·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無(wú)法耐受，則永久停服

劑量減少指南參見表 1 和表 2。

表 1. 克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——血液學(xué)毒性*

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*淋巴細(xì)胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機(jī)會(huì)性感染)。

表 2. 克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——非血液學(xué)毒性

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應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 或 4 級(jí)異?；虬l(fā)熱或感染時(shí)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度。

肝損害患者

目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 。（見【藥代

動(dòng)力學(xué)】）

腎損害患者

根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析， 對(duì)輕度 （肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘） 和中度 （[CLcr]為 30 至 59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進(jìn)行起始劑量調(diào)整。在無(wú)需透析的嚴(yán)重腎損傷（[CLcr]小于 30 ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg，口服，每日一次。 （見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下“特殊人群”）

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)在說(shuō)明書的其他部分有更加詳細(xì)的論述：

·肝毒性 [見注意事項(xiàng)] 。

·間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎 [見注意事項(xiàng)]

·QT 間期延長(zhǎng) [見注意事項(xiàng)]

·心動(dòng)過(guò)緩 [見注意事項(xiàng)]

安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自超過(guò)1200例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，起始劑量 250 mg，口服，每日兩次，連續(xù)用藥。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了252 例中國(guó)患者。

由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。

克唑替尼膠囊最常見的不良反應(yīng)（≥25%）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。

ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌- 研究 A8081007

表3 中的數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、活性藥物對(duì)照、開放的試驗(yàn)（研究 A8081007）中入組的 343 例ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者?？诉蛱婺崮z囊組（n=172）的患者口服克唑替尼膠囊 250 mg，

每日兩次，直到記錄到疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組總共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m 2 （n=99）或多西他賽 75 mg/m  （n=72），通過(guò)靜脈輸注給藥，每隔三周一次，直到記錄到疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?；熃M患者均接受培美曲塞，除非在一線或維持性治療中已經(jīng)接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續(xù)時(shí)間分別為 7.1 個(gè)月和 2.8 個(gè)月。

64 例（37.2%）接受克唑替尼膠囊治療的患者和 40 例（23.4%）化療組患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受克唑替尼膠囊治療的患者報(bào)告的最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困難

（2.3%）和間質(zhì)性肺病（ILD；2.9%）。有 9 例（5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了致死性不良反應(yīng)，包括：急性呼吸窘迫綜合癥、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼

吸衰竭和膿毒血癥。

此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書 ** 中還報(bào)告了，導(dǎo)致中斷給藥的最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（8%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（8%）、惡心（5%）和嘔吐（3%）。

接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 16%的患者因不良反應(yīng)而需要減少劑量。 導(dǎo)致克唑替尼膠囊減量的最常見不良反應(yīng)有 ALT 升高（7.6%），還包括一些同時(shí)伴隨 AST 升高、QTc 間期延長(zhǎng)（2.9%）和中性粒細(xì)胞減少（2.3%）的患者。

接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 因不良反應(yīng)而停止治療的比例為 17.0%。 因接受克唑替尼膠囊治療而停止治療的患者最常見不良反應(yīng)為 ILD（1.7%） 、ALT 和 AST 升高（1.2%） 、呼吸困難（1.2%）和肺栓塞（1.2%） 。表 3 和表 4 匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者常見不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

表3. 研究 A8081007 中報(bào)告的克唑替尼膠囊組高于化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率 （對(duì)于所有級(jí)別， 高≥5%，或?qū)τ?3/ /4 級(jí)，高≥2%）

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接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 總體發(fā)生率在 1%和 30%之間的其他不良反應(yīng)包括食欲減退（27%）、疲乏（27%）、神經(jīng)病變（19%；感覺遲鈍、步態(tài)障礙、感覺減退、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病變、感覺錯(cuò)亂、外周感覺神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、皮膚燒灼感）、皮疹（9%）、ILD（4%；急性呼吸窘迫綜合癥、ILD、非感染性肺炎）、腎囊腫（4%）和肝功能衰竭（1%）。

表 4. 接受克唑替尼膠囊治療的患者治療后出現(xiàn)的 3 級(jí)或 4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常匯總（發(fā)生率≥4%）

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現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書**還報(bào)告了以下A8081007研究中的不良反應(yīng)：胃腸道穿孔（1%）-不常見（≥ 1/1000 至< 1/100） ；血堿性磷酸酶升高（8%）-常見（≥ 1/100至< 1/10） 。

A8081007 研究中中國(guó)受試者的安全性信息（數(shù)據(jù)截至 2012 年 3 月 30 日）

研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （經(jīng) Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測(cè)鑒定）中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。截至 2012 年 3 月 30 日，10 例患者（9 例接受克唑替尼治療，1 例化療）仍在研究中。在此小群體中，未有非預(yù)期安全性相關(guān)發(fā)現(xiàn)。1 例接受克唑替尼患者和 3 例化療患者因治療相關(guān)的不良事件而永久停藥。最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥30%）包括腹瀉（67%）、嘔吐（67%）、視覺異常*（50%）、中性粒細(xì)胞減少*（50%）、轉(zhuǎn)氨酶升高*（42%）、惡心（33%）、咳嗽*(33%）、暈眩*（33%）、貧血*（33%）、口腔炎*（33%）、低蛋白血癥（33%）和白細(xì)胞降低（33%）。

ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-研究 A8081005

研究 A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 23 周。分別有 23%和 12%的患者因治療相關(guān)不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致永久停藥的比例為5%。 最常見的不良反應(yīng)（≥25%）包括視覺異常（55%）、惡心（51%）、嘔吐（46%）、腹瀉（46%）、水腫（39%）、便秘（38%）

和疲乏（26%）。

此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書**還報(bào)告了以下不良反應(yīng)：研究 A8081005 中最常見的 3 級(jí)或 4 級(jí)不良反應(yīng)（> 3%）為中性粒細(xì)胞減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘。

A8081005 研究中中國(guó)受試者的安全性信息（數(shù)據(jù)截至 2013 年 11 月 30 日）

研究 A8081005 中的安全性分析人群包括 234 例來(lái)自中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）的 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（經(jīng)任一種 ALK 診斷檢測(cè)鑒定）患者，在臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼治療（口服250 mg，每日兩次。至截止日期，64 例患者（27.4%）仍在研究中。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 42.1周。分別有 19.2%和 10.3%的患者因治療相關(guān)不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致永久停藥的比例為 5.1%。最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥30%）包括轉(zhuǎn)氨酶升高*（55%）、嘔吐（54%）、視覺異常*（50%）、便秘（45%）、腹瀉（44%）、惡心（37%）、白細(xì)胞減少癥*(34%）、食欲減退

（34%）、水腫*（32%）。

* 群集項(xiàng)（因某些特定醫(yī)學(xué)概念或情況的頻率可能因依賴單一 MedDRA 首選術(shù)語(yǔ)而低估，一些不良事件采用美國(guó)群集項(xiàng)分析。）

在晚期腫瘤患者中進(jìn)行的 1 期安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究 A8081001

如現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書**所指，研究 A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的 149 位患者。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 43 周。研究 A8081001 中最常見的不良反應(yīng)(≥25%) 包括惡心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。

特定藥物不良反應(yīng)描述

視覺異常

在臨床試驗(yàn)中（n=1225），691 例（56%）患者出現(xiàn)了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(shù)（99%）患者都出現(xiàn)了 1 級(jí)或 2 級(jí)視覺不良反應(yīng)。在臨床研究中，1 例患者出現(xiàn)了 3 級(jí)治療相關(guān)視覺異常。

此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書**還報(bào)告了以下不良反應(yīng)：

在研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 103 例(60%)、 99 例(66%)和 513 例(55%)患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊癥。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 分別報(bào)告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，中位發(fā)生時(shí)間分別為 5 天、15 天和 7 天。研究 A8081007、A8081001 和研究 A8081005 分別有 0 例、1例和 4 例患者出現(xiàn)暫時(shí)中斷治療的情況。研究 A8081007 和研究 A8081005 各有 1 例患者因視覺異常減少劑量。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 均無(wú)患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（ 見 【注意事項(xiàng)】 ） 。

根據(jù)視覺癥狀評(píng)估問(wèn)卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 中接受克唑替尼膠囊治療的患者報(bào)告的視覺障礙發(fā)生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內(nèi)開始出現(xiàn)。研究 A8081007 中的大多數(shù)克唑替尼膠囊組患者（>50%）報(bào)告了視覺障礙；根據(jù)在患者問(wèn)卷中獲得的結(jié)果，這些視覺障礙的發(fā)生率為每周 4-7 天，最長(zhǎng)持續(xù) 1 分鐘，對(duì)日常生活有輕微影響或沒有影響（評(píng)分為 0-3 分，最高分為 10 分）。

神經(jīng)病變

在 1225 例患者中，有 235 例（19%）出現(xiàn)了神經(jīng)病變，最常見的實(shí)際上為感覺神經(jīng)病變。大多數(shù)事件（95%）的嚴(yán)重程度為 1 級(jí)或 2 級(jí)。

現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書還報(bào)告，味覺障礙也是這些研究報(bào)告的很常見的不良事件，嚴(yán)重程度主要為 1 級(jí)。

腎囊腫

在研究 A8081007 中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有 7 例（4%）和 1 例（1%）出現(xiàn)腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)的大部分腎囊腫為復(fù)雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，

在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗(yàn)中微生物檢測(cè)均未確認(rèn)腎膿腫。

此外，現(xiàn)行歐盟說(shuō)明書還報(bào)告對(duì)于出現(xiàn)腎囊腫的患者，應(yīng)考慮通過(guò)影像學(xué)檢查和尿液分析進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

肝毒性

目前已發(fā)生藥物引起的致命性肝毒性，見于臨床研究中少于 1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少于 1%的患者觀察到ALT 升高> 3倍ULN 同時(shí)伴有總膽紅素> 2倍 ULN而堿性磷酸酶未升高。

在研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。 在研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 7%和 8%的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高。

轉(zhuǎn)氨酶 （ALT、 AST） 升高通常發(fā)生在治療的前2個(gè)月。 在研究A8081001、 研究A8081005和研究A8081007中， 1 級(jí)或 2 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為 22 至 26 天。 3 級(jí)或 4 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為 30至 43 天。3 級(jí)和 4 級(jí)升高通常在中斷給藥后可以恢復(fù)。研究 A8081007 中，8%的患者出現(xiàn)減少劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，而研究 A8081001 和研究 A8081005 中這一比例為 3%。參與研究 A8081007、研究A8081001 和研究 A8081005 的患者中分別有 2 例(1%)、1 例(< 1%)和 5 例(< 1%)需永久停用本品治療。

嚴(yán)重肝損害患者不應(yīng)使用本品（見 【禁忌】 ） 。治療的頭 2 個(gè)月，每周執(zhí)行一次肝功能檢查（包括 ALT、AST 和總膽紅素）監(jiān)測(cè)，之后每月例行及在出現(xiàn)臨床指征時(shí)執(zhí)行一次，對(duì)于 2、3 或 4 級(jí)升高，則需要更加頻繁地重復(fù)檢查。

應(yīng)根據(jù) 【用法用量】 和 【注意事項(xiàng)】 的建議對(duì)患者進(jìn)行肝毒性監(jiān)測(cè)和管理。

胃腸道影響

惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報(bào)告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發(fā)生時(shí)間為 2 至 3 天。大多數(shù)事件都為輕度至中度，且在治療 3 至 4 周后發(fā)生頻率下降。支持性治療應(yīng)包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴(yán)重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應(yīng)分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。

在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在克唑替尼膠囊上市后使用過(guò)程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告（見 【注意事項(xiàng)】 ）。

QT 間期延長(zhǎng)

在研究 A8081007 和研究 A8081005 中，第 1 療程第 1 天和第 2 療程第 1 天 QTcF（按 Fridericia 法調(diào)整的 QT） 較基線值的平均變化分別為 8.3 ms 和 8.7 ms （QTcF 的雙側(cè) 90% CI 的上限分別為 13.1 ms 和 10.2ms，均小于 15 ms，因此 QTc 變化產(chǎn)生臨床影響是不大可能的）。研究 A8081007 和 A8081005 中，分別有 5 例(3.4%)和 10 例(1.1%)患者記錄到 QTcF?500 ms，且這兩項(xiàng)研究中 QTcF 較基線最高增加值?60ms 的患者分別為 9 例(6.3%)和 38 例(4.3%)。 研究 A8081007 報(bào)告了 6 例(3.5%)出現(xiàn)全因果關(guān)系 3 級(jí)或 4級(jí)心電圖 QT 間期延長(zhǎng)的患者（見 【注意事項(xiàng)】 和 【藥代動(dòng)力學(xué)】 ）。

QT 間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致心律失常，是導(dǎo)致猝死的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。QT 間期延長(zhǎng)的臨床表現(xiàn)主要為心動(dòng)過(guò)緩、眩暈和暈厥。電解質(zhì)紊亂、脫水和心動(dòng)過(guò)緩可進(jìn)一步增加 QTc 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì)水平（見 【注意事項(xiàng)】 ）。

心動(dòng)過(guò)緩

研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 8 例(5%)、13 例(9%)和 108 例(10%)患者報(bào)告在治療期出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過(guò)緩。

研究 A8081007、A8081001 和 A8081005的 170、144 和 890 例患者中，分別有 19 (11%)、26 (18%)和90 (10%)例患者的心率<50 bpm。如要合并使用可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩的患者應(yīng)按照“劑量調(diào)整”及“注意事項(xiàng)”章節(jié)中的建議進(jìn)行管理（見 【用法用量】和 【注意事項(xiàng)】 ）。

中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥

研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 13%、6%和 11%接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。 各級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 43、 197 和 47 天，3 級(jí)或 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 165、 197 和 64 天。 研究 A8081007、 研究 A8081001和研究 A8081005 接受克唑替尼治療的患者中，分別有 2%、1%和 3%因中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致減少劑量。研究 A8081005中< 1%的患者因中性粒細(xì)胞減少癥需永久停用本品治療。研究 A8081001 和研究A8081007 中未出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞減少癥而永久停藥的情況?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于 1%。

研究 A8081007 和研究 A8081005 中，各有 2%的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)白細(xì)胞減少癥；研究 A8081001 中這類患者的比例為< 1%。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，各級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 64、75 和 43 天；3 級(jí)或 4 級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 373、299 和 75天。

研究 A8081007 和研究 A8081005 中，導(dǎo)致減少劑量的白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為< 1%。研究 A8081001未出現(xiàn)因白細(xì)胞減少癥而減少劑量的情況。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 均無(wú)患

者因白細(xì)胞減少癥而永久停藥。

研究 A8081007 中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 3 級(jí)或 4 級(jí)減少的頻率分別為 5%和 13%。研究A8081001 中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 3 級(jí)或 4 級(jí)減少的頻率分別為< 3%和 8%。研究 A8081005

中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 3 級(jí)或 4 級(jí)減少的頻率分別為< 3%和 8%。

應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)異?；虺霈F(xiàn)發(fā)熱或感染， 應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查。 對(duì)于出現(xiàn)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的患者， 請(qǐng)參見 【用法用量】 。

** 需要特別說(shuō)明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA 以及 EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國(guó)說(shuō)明書與歐盟說(shuō)明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

禁忌

禁用于對(duì)克唑替尼或本品中任一成分 （見 【成分】 - 輔料名稱 ） 過(guò)敏的患者。 禁用于嚴(yán)重肝損害患者 （見【注意事項(xiàng)】 ）。

注意事項(xiàng)

ALK 陽(yáng)性情況的評(píng)估

對(duì)患者是否為 ALK 陽(yáng)性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，必須選擇經(jīng)充分驗(yàn)證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。

肝毒性

在三項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中，接受克唑替尼膠囊治療的 1225 例患者中有 2 例（0.2%）發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。7 例患者（0.6%）出現(xiàn)了 ALT 升高大于正常值上限 3 倍同時(shí)總膽紅素升高大于正常值上限 2 倍而堿性磷酸酶正常。此外，109 例患者（9.2%）的 ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者（0.7%）因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果通常沒有癥狀，且一般在中斷給藥后可以恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前 2 個(gè)月內(nèi)。

肝功能檢查包括ALT、 AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個(gè)月應(yīng)每周檢測(cè)一次，之后每月檢測(cè)一次，并且根據(jù)臨床狀況對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說(shuō)明進(jìn)行臨時(shí)暫停給藥、減量或永久停藥。 （見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）

此外，歐盟說(shuō)明書**還報(bào)告了下列注意事項(xiàng)：

隨機(jī)研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。研究 A8081001 中有 7%的患者觀察到 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高，而研究 A8081005 中有 8%的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常 3 級(jí)和 4 級(jí)升高均可恢復(fù)。隨機(jī)研究 A8081007 中的 2 例患者(1%)、研究 A8081001 的 1 例患者(< 1%)以及研究 A8081005 的 5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。

間質(zhì)性肺?。ǚ歉腥拘苑窝祝?/p>

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺?。↖LD）/非感染性肺炎。在臨床試驗(yàn) A8081007, A8081001 和 A8081005 中（n=1225），31 例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的 ILD，11 例（0.9%）患者出現(xiàn)了 3 級(jí)或 4 級(jí) ILD、6 例（0.5%）患者出現(xiàn)了致命事件。這些事件通常發(fā)生在開始治療后的最初 2 個(gè)月內(nèi)。

歐盟說(shuō)明書**還指出：鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時(shí)（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤(rùn)、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性

肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張）應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。

應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者 ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標(biāo)。并排除其他潛在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的 ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療 （參見【用法用量】及【不良反應(yīng)】）

QT 間期延長(zhǎng)

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn) QTc 間期延長(zhǎng) （見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】） ，可導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速（如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速）或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床試驗(yàn)中（n=1225），34 例（2.7%）患者出現(xiàn) QTc 間期延長(zhǎng)（所有級(jí)別），17 例（1.4%）患者在至少 2 個(gè)單獨(dú)的 ECG 出現(xiàn) QTc大于 500 ms。

先天性長(zhǎng) QT 綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。 對(duì)于充血性心力衰竭、 緩慢性心律失常和電解質(zhì)異常患者， 以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致 QT 間期延長(zhǎng)藥物的患者， 使用本品治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其心電圖、 電解質(zhì)和腎功能。 服用本品時(shí)， 應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì) （如：血鈣、鎂、鉀），并建議定期監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì)，尤其是在開始治療時(shí)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時(shí)。

QTc 大于 500 ms 或與基線相比的變化大于或等于 60 ms 并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速或嚴(yán)重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2 個(gè)單獨(dú)的 ECG 上 QTc 大于 500 ms 的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊， 直到恢復(fù)至 QTc 小于或等于 480ms，然后繼續(xù)按表 2 中描述的減少劑量 （參見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。

心動(dòng)過(guò)緩

歐盟說(shuō)明書**中， 臨床研究報(bào)告了 5%至 10%接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過(guò)緩。

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗(yàn)里接受克唑替尼治療的 1174 例患者中，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩且心率<50 次/分的比例為 11%。在研究A8081007 中， 2.9%接受 XALKORI 膠囊治療的患者出現(xiàn)了 3 級(jí)暈厥， 接受化療的患者未出現(xiàn)此類事件。歐盟說(shuō)明書也報(bào)告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對(duì)心率下降產(chǎn)生全面影響。

盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物（如 β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時(shí)使用。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率和血壓。如果出現(xiàn)不會(huì)

危及生命的癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率為 60 bpm 或以上，重新評(píng)估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動(dòng)過(guò)緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率為 60 bpm 或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊 250 mg，每日一次 （見【用法用量】和【不良反應(yīng)】） 。

胚胎毒性

根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用后可能會(huì)給胎兒帶來(lái)傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等于人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）時(shí)克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前

尚未針對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行充分且良好對(duì)照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應(yīng)告知其該藥對(duì)胎兒的潛在危害 （見【孕婦及哺乳期婦女用藥】 ） 。

ALK 檢測(cè)

2013 年 6 月發(fā)布的《中國(guó)間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)》（2013 版）、《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》

（2013 版）推薦，目前針對(duì) ALK 融合基因檢測(cè)常用的方法主要有 3 種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對(duì)融合蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)法（IHC）。應(yīng)根據(jù)目

前 ALK 融合基因檢測(cè)各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)、臨床樣本的特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室的條件，按合理的檢測(cè)流程，選擇合適的檢測(cè)方法。

在選擇使用克唑替尼治療的患者時(shí)，必須由受過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗(yàn)證過(guò)的檢測(cè)方法診斷為 ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007 及 A8081014 中使用的是

雅培貿(mào)易（上海） 有限公司的 ALK 基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISHProbe Kit)。在中國(guó)，羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的 Ventana anti-ALK 抗體診斷試劑盒（免疫組織化學(xué)法）、雅培貿(mào)易（上海）有限公司的 ALK 基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因檢測(cè)試劑盒 （熒光 PCR 法） 均已經(jīng)獲得 CFDA 批準(zhǔn)用于 ALK融合基因的檢測(cè)。

此外，歐盟說(shuō)明書**中還報(bào)告了以下注意事項(xiàng)：

中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥

3 級(jí)或 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥是克唑替尼臨床研究 （研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005）報(bào)告的很常見的不良事件（6%-13%）。3 級(jí)或 4 級(jí)白細(xì)胞減少癥是常見的不良事件（2%）（見【不良反應(yīng)】） ?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于 1%。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查 （見【用法用量】）。

胃腸道穿孔

在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在賽可瑞上市后使用過(guò)程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告 （見【不良反應(yīng)】） 。

有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)（憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的藥物）的患者應(yīng)慎用克唑替尼。

出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時(shí)迅速就醫(yī)。

視覺影響

參與研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 的患者出現(xiàn)視覺異常。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見【不良反應(yīng)】）。

非腺癌成分的 NSCLC

有關(guān)具有非腺癌成分的 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者的資料有限。

** 需要特別說(shuō)明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA 以及 EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國(guó)說(shuō)明書與歐盟說(shuō)明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦

基于克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用可能會(huì)給胎兒帶來(lái)傷害。目前尚無(wú)對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行足夠的且良好對(duì)照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似于人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對(duì)器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對(duì)胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當(dāng)大鼠用藥為?50 mg/kg/天時(shí)（根據(jù)曲線下面積，大約

為推薦人體臨床用藥劑量的 0.6 倍），出現(xiàn)著床后流產(chǎn)增加。當(dāng)大鼠用藥劑量達(dá) 200 mg/kg/天（根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時(shí)的 2.7 倍）或家兔用藥劑量達(dá) 60 mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時(shí)的 1.6 倍）時(shí)，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。

育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)盡量避免懷孕。

服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過(guò)程中以及完成治療至少 90 天內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應(yīng)告知其本品對(duì)胎

兒具有潛在危害。

哺乳期婦女

目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會(huì)從乳汁中分泌。由于多數(shù)藥物通常都會(huì)從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露于克唑替尼會(huì)發(fā)生潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥

非常重要。

兒童用藥

目前尚無(wú)兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數(shù)據(jù)。 研究發(fā)現(xiàn)， 給予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天，每日一次，連續(xù) 28 天后（根據(jù)曲線下面積，大約為 5.4 倍的推薦人體臨床劑量） ，其長(zhǎng)骨生長(zhǎng)過(guò)程中骨形成減少。關(guān)于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動(dòng)物中進(jìn)行評(píng)價(jià)。

老年用藥

研究A8081007中有27例 （16%） 接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上； 研究A8081005中有 152 例（16%）為 65 歲或 65 歲以上；研究 A8081001 中有 16 例（13%）為 65 歲或 65 歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。

藥物相互作用

可能會(huì)增加克唑替尼血藥濃度的藥物

克唑替尼與 CYP3A 強(qiáng)抑制劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度升高 （參見【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強(qiáng)抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會(huì)增加克唑替尼的血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)食用。與中度 CYP3A 抑制劑合并用藥

時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

可能會(huì)降低克唑替尼血藥濃度的藥物

克唑替尼與 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度降低 （參見【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草 。

克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物

克唑替尼在體內(nèi)或體外均可抑制 CYP3A （參見【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。服用克唑替尼的患者應(yīng)避免與治療指數(shù)較窄的 CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合并使用這些治療指數(shù)較窄的 CYP3A 底物，可能需要減少 CYP3A 底物的劑量，因?yàn)樗幬锖嫌每僧a(chǎn)生不良反應(yīng)。

藥物過(guò)量

目前尚無(wú)已知的克唑替尼膠囊藥物過(guò)量的病例。目前尚無(wú)克唑替尼膠囊解毒劑。

臨床試驗(yàn)

隨機(jī)對(duì)照研究-研究 A8081007

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放、活性藥物對(duì)照研究（A8081007）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 347 例 ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。在該研究中，患者之前接受過(guò)一種含鉑化療方案的

治療。主要療效結(jié)果為經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)（IRR）確定的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） 。其他療效結(jié)果包括經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS） 。

患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（口服 250 mg，每日兩次） （n=173）或化療（n=174） ?；煱ㄅ嗝狼?500 mg/m 2 （如果此前未接受過(guò)培美曲塞治療；n=99）或多西他賽 75 mg/m 2 （n=72） ，靜脈給藥（IV） ，21 天為一個(gè)治療周期。兩個(gè)治療組的患者都繼續(xù)治療直到記錄到疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機(jī)分組按 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分（0-1，2）、腦部轉(zhuǎn)移（存在，不存在）和先前 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進(jìn)行分層。在隨機(jī)分組之前，患者需診斷確認(rèn)為 ALK 陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，使用經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)探針試劑盒 Vysis ALK Break-Apart FISH（熒光原位雜交）鑒定。

總體研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征為：56%為女性，中位年齡為 50 歲，基線 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0 分（39%）或 1 分（52%） ，白人占 52%，亞洲人占 45%，4%患者吸煙，33%患者有吸煙史，63%患者從

不吸煙。至少 95%的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性，至少 93%患者的腫瘤組織類型為腺癌。

研究 A8081007 結(jié)果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偵鏀?shù)據(jù)兩組未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因最初被隨機(jī)分配到化療組的 112 例（64%）患者在疾病進(jìn)展后交叉接受了克唑替尼膠囊治療，不能排除交叉治療對(duì)于結(jié)果的影響。且目前總生存數(shù)據(jù)尚不成熟。療效結(jié)果總結(jié)于表 5 和圖 1 中。

表 5. ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-療效結(jié)果

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A8081007 研究中中國(guó)受試者的療效信息（數(shù)據(jù)截至 2012 年 3 月 30 日）

研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （經(jīng) Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測(cè)鑒定）中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。其療效結(jié)果與總體人群觀察到的結(jié)果一致。中國(guó)受試者中，隨機(jī)接受克唑替尼膠囊治療和化療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為 5.6 個(gè)月（95% CI: 2.9, 8.5）和 1.5 個(gè)月（95% CI: 1.3,4.0）。風(fēng)險(xiǎn)比率為 0.07（95% CI: 0.01, 0.52），P 值為 0.0006（單側(cè)，基于分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)）。分析時(shí)，克唑替尼膠囊治療組和化療組分別有 8 例（66.7%） （6 例疾病進(jìn)展，2 例死亡）和 15 例（88.2%） （14例疾病進(jìn)展，1 例死亡）PFS 事件數(shù)；分別有 4 例（33.3%）和 0 例（0%）仍在隨訪。根據(jù)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)，與化療組相比，克唑替尼膠囊也顯著提高客觀緩解率，P 值為 0.0019（雙側(cè)分層檢驗(yàn)）。隨機(jī)分配接受克唑替尼治療和化療患者的客觀緩解率分別為 75%（95% CI: 43%, 95%）和 6%（95% CI: 0.1%,29%），中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為 24.1 周和 5.6 周。

單臂研究-研究 A8081005 和研究 A8081001

兩項(xiàng)多國(guó)家、單臂研究（研究 A8081005 和研究 A8081001）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的安全性和抗癌活性。兩項(xiàng)研究的主要結(jié)果均為研究人員根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)

準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估的客觀緩解率。兩項(xiàng)研究中患者均口服 250 mg 克唑替尼膠囊，每日兩次。

在研究 A8081005 （n=934） 中， 57%為女性， 中位年齡為 52 歲， 基線 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0/1 分 （82%）或 2/3 分（18%），白人占 52%，亞洲人占 44%，4%患者吸煙，30%患者有吸煙史，66%患者從不吸煙。92%患者的疾病特征為轉(zhuǎn)移性；94%的患者被組織結(jié)構(gòu)分類為腺癌。

研究 A8081005 中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，765 例經(jīng)Vysis ALK Break-Apart FISH（熒光原位雜交）探針試劑盒確定為 ALK 陽(yáng)性，且腫瘤緩解可評(píng)估；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征與該研究的總體人群相似。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 5.5 個(gè)月。據(jù)研究人員評(píng)估，有 8例患者完全緩解，357 例患者部分緩解，客觀緩解率為 48%（95% CI：44%，51%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為 11.0 個(gè)月。

A8081005 研究中中國(guó)受試者的療效信息（數(shù)據(jù)截至 2013 年 11 月 30 日）

研究 A8081005 中， 209 例 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （經(jīng) Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測(cè)鑒定）中國(guó)（包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）患者接受克唑替尼治療（起始劑量 250 mg，每日兩次），且腫瘤緩解可評(píng)估。 這些患者中， 有 2 例患者完全緩解， 96 例患者部分緩解， 客觀緩解率為 47% （95% CI: 40%,54%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為 36.0 周。觀察到 157 例（75.1%）PFS 事件數(shù)131 例疾病進(jìn)展，26 例死亡） ，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI: 5.5, 8.3） ，仍有 31 例（14.8%）患者在隨訪。

在研究 A8081001 （n=119） 中， 50%為女性， 中位年齡為 51 歲， 基線 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0 分 （35%）或 1 分（53%），白人占 62%，亞洲人占 29%，不到 1%的患者吸煙，27%患者有吸煙史，72%患者從不吸煙。96%的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性；98%的患者癌癥組織結(jié)構(gòu)分類為腺癌，且 13%患者既往未因疾病轉(zhuǎn)移接受過(guò)全身治療。

在研究 A8081001 中，119 例 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者接受克唑替尼膠囊治療，中位治療持續(xù)時(shí)間為 32 周。根據(jù)研究人員的評(píng)估，客觀緩解率為 61%（95% CI：52%，70%），中位緩解持續(xù)

時(shí)間為 11.1 個(gè)月。

尚有 2 項(xiàng)包括中國(guó)患者的隨機(jī)對(duì)照國(guó)際多中心臨床研究正在進(jìn)行中：

研究 A8081014 是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放的 III 期研究，比較了以 250 mg BID 起始劑量口服克唑替尼與培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑化療一線治療晚期 ALK 陽(yáng)性非鱗狀 NSCLC 的安全有效性。計(jì)劃入組334 例患者以 1：1 比例隨機(jī)分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）

中。預(yù)計(jì) 2015 年第 4 季度完成。

研究 A8081029 是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放的 III 期研究，在既往未經(jīng)治療的東亞ALK 陽(yáng)性晚期非鱗狀 NSCLC 患者中比較了克唑替尼與化療（即培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）的安

全有效性。入組患者來(lái)自中國(guó)、臺(tái)灣、香港、泰國(guó)和馬來(lái)西亞。計(jì)劃入組 200 例患者按 1：1比例隨機(jī)分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。其中，150 例患者來(lái)自中國(guó)，而其余 50 例患者來(lái)自其他亞洲國(guó)家。預(yù)計(jì) 2015 年第 4 季度完成。

本品是按照有條件批準(zhǔn)程序獲準(zhǔn)注冊(cè)上市，這意味著申辦方后續(xù)需提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)包括在ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者中進(jìn)行的與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果， CFDA 將每半年到一年對(duì)更新的

研究信息進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將必要的更新信息納入說(shuō)明書中。

藥理毒理

藥理作用

克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑， 包括 ALK、 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 （HGFR， c-Met） 、 ROS1 （c-cos）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達(dá)。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達(dá)和信號(hào)的激活和失調(diào)， 進(jìn)而促使表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖和存活。 克唑替尼在腫瘤細(xì)胞株中對(duì) ALK、 ROS1和 c-Met 在細(xì)胞水平檢測(cè)的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對(duì)表達(dá) EML4-ALK 或 NPM-ALK 融合蛋白或 c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。

毒理研究

遺傳毒性：克唑替尼體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞微核試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，Ames 試驗(yàn)結(jié)果陰性。

生殖毒性：克唑替尼未開展特定動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)生育力的影響。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果提示克唑替尼對(duì)人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續(xù)給藥 28 天，給藥劑量為>50

mg/kg/天時(shí)（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量的 1.7 倍），雄性動(dòng)物出現(xiàn)睪丸粗線期精母細(xì)胞退化。大鼠重復(fù)給藥 3 天，500 mg/kg/天時(shí)（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量 10 倍），雌性動(dòng)物出現(xiàn)卵泡單細(xì)胞壞死。

克唑替尼未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

口服單劑量克唑替尼，平均 4~6 小時(shí)克唑替尼的吸收達(dá)到峰值。每日服用 250 mg 克唑替尼兩次，15天內(nèi)可達(dá)到并保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均累積率為 4.8。當(dāng)劑量超出每日兩次、每次 200~300 mg 的劑量范圍，穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)藥物暴露（Cmin 和 AUC）的增加略高于劑量的增加比例。

單劑量口服給藥 250 mg 后，克唑替尼的平均絕對(duì)生物利用度為 43%（范圍：32%~66%）。高脂膳食可使克唑替尼的 AUC inf 和 C max 降低約 14%?？诉蛱婺崤c食物同服或不同服均可。 （參見【用

法用量】） 。

分布

靜脈注射 50 mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為 1772 升，說(shuō)明藥物自血漿廣泛分布至組織內(nèi)。

在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結(jié)合率為 91%，與藥物濃度無(wú)關(guān)。體外研究表明克唑替尼為 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為 1。

代謝

參與克唑替尼代謝消除的主要酶是 CYP3A4/5。 克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環(huán)氧化得到克唑替尼酰胺和 O-脫羥產(chǎn)物，并在隨后的第二步中 O-脫羥產(chǎn)物形成共軛。

清除

克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為 42 小時(shí)。

健康志愿者在服用單劑量 250 mg 放射物標(biāo)記的克唑替尼后， 在其糞便和尿液中分別發(fā)現(xiàn)給藥劑量 63%和 22%的放射物標(biāo)記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量 53%和 2.3%。

克唑替尼 250 mg 每日兩次給藥后在穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均表觀清除率 （CL/F）（60 升/小時(shí)） 低于單劑量 250mg口服給藥后的（100 升/小時(shí)），可能歸因于克唑替尼多次給藥后 CYP3A 的自動(dòng)抑制。

藥物相互作用

CYP3A 抑制劑

克唑替尼單劑量口服 150 mg，合并 CYP3A 強(qiáng)抑制劑酮康唑（200 mg，每日兩次），克唑替尼的 AUC inf和 C max 值與單獨(dú)服用克唑替尼相比，分別增加約 3.2 倍和 1.4 倍。但是目前尚未確立 CYP3A 抑制劑對(duì)穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量影響的大小 （參見【藥物相互作用】）。

CYP3A 誘導(dǎo)劑

克唑替尼單劑量口服 250 mg，合并服用 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平（600 mg，每日一次），克唑替尼的AUC inf 和 C max 與單獨(dú)服用克唑替尼相比分別降低 82%和 69%。但是尚未確立 CYP3A 誘導(dǎo)劑對(duì)于穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量的影響的大小 （參見【藥物相互作用】） 。

提高胃內(nèi) PH 值的藥物

在正常受試者中，連續(xù) 5 日每日服用埃索美拉唑 40 mg 后，同時(shí)單劑量口服 250 mg 克唑替尼，未發(fā)現(xiàn)克唑替尼暴露量出現(xiàn)臨床相關(guān)變化（AUCinf 降低 10%，Cmax 無(wú)變化）。

CYP3A 底物

合用咪達(dá)唑侖與克唑替尼（每日兩次，每次 250 mg，連續(xù)服用 28 天）的患者的 AUC inf 與單獨(dú)口服咪達(dá)唑侖時(shí)相比增加了 3.7 倍，這表明克唑替尼是 CYP3A 的一種中度抑制劑（參見【藥物相互作用】）。

其他 CYP 底物

體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP2D6 等底物代謝的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。

克唑替尼是 CYP2B6 的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經(jīng) CYP2B6 代謝的藥物合并使用時(shí)可能會(huì)增加其血藥濃度。

體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP3A 底物代謝的介導(dǎo)誘導(dǎo)劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。

UGT 底物

體外研究表明，盡管克唑替尼介導(dǎo)抑制屬于UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。

轉(zhuǎn)運(yùn)底物

在體外，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會(huì)抑制 P-糖蛋白（P-gp） 。 因此，當(dāng)克唑替尼與屬于 P-糖蛋白底物的藥物合并使用時(shí)可能增加其血藥濃度。

體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會(huì)抑制肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（OCT1）、腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（OCT2）。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于 OCT1 或 OCT2 底物

的藥物合并使用時(shí)可能增加其血藥濃度。

體外研究發(fā)現(xiàn)， 臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會(huì)抑制人類肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B1 或 OATP1B3 或者腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OAT1 或 OAT3。

對(duì)其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用

體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會(huì)抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（BSEP）。

特殊人群

肝損害： 目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。 臨床研究排除納入 AST 或 ALT>2.5 倍的正常值上限或由于腫瘤肝轉(zhuǎn)移而>5.0 倍正常值上限或總膽紅素>1.5 倍的正常值上限的患者。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 。 對(duì)來(lái)自研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，基線總膽紅素（0.1 至 2.1 mg/dL）或 AST 水平（7 至 124 U/L）不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。

腎損害： 研究 A8081007、A8081005、A8081001 中輕度（[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘，N=433）和中度（[CLcr]為 30 至 59 ml/分鐘，N=137）腎損害患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，評(píng)估了克唑替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。輕度或中度腎損害不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。對(duì) 7 名無(wú)需透析的嚴(yán)重腎損害（CLcr<30 ml /分鐘）患者及 8 名腎功能正常（[CLcr] ≥ 90 ml/分鐘）的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究。所有患者都接受 250 mg 單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對(duì)于腎功能正常的患者，嚴(yán)重腎損害患者的克唑替尼平均 AUC inf 和平均 C max 分別升高 79%和 34%。 且觀察到克唑替尼活性代謝產(chǎn)物的 AUCinf和 Cmax 也有類似變化 （見【用法用量】） 。

種族 ：亞洲患者（N=523）和非亞洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在臨床相關(guān)差異 。

年齡 ：根據(jù)研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡不會(huì)對(duì)克唑替尼的暴露量產(chǎn)生任何影響。

體重和性別 ：根據(jù)研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，體重或性別不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生任何臨床相關(guān)影響。

心臟電生理

研究對(duì)服用克唑替尼 250 mg，每日兩次的所有患者的 QT 間期延長(zhǎng)的可能性進(jìn)行了評(píng)估。單劑給藥后，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)連續(xù)采集患者的三份心電圖以評(píng)價(jià)克唑替尼對(duì) QT 間期的影響。 通過(guò)對(duì)心電圖自動(dòng)記錄的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，1167 例患者中有 16 例（1.4%）QTcF≥500 ms（采用 Fridericia 法校正 QT） ，1136 例患者中有 51例（4.4%）其 QTcF 相比基線的增加≥60 ms。一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)分析表明 QTcF 增加具有濃度依賴性（見【注意事項(xiàng)】）。

貯藏

30°C 以下保存。

包裝

（1）HDPE 瓶裝；包裝規(guī)格：14 粒/瓶；28 粒/瓶；60 粒/瓶。

（2）PVC 鋁塑泡罩裝；包裝規(guī)格：10 粒/盒；30 粒/盒；60 粒/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) JX20120233

雜質(zhì)、分離純化業(yè)務(wù)介紹

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