其它 甲氨蝶呤雜質(zhì)41 相關介紹

分子結(jié)構(gòu)

基本信息

中文名稱:甲氨蝶呤

英文名稱:Methotrexate

中文別名:洋點酸占如飛設政氨甲蝶呤;氨甲基葉酸免;N-[4-[[(2,4-二氨偉取爾育袁季然基-6-蝶啶)甲基]甲氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸;氨甲葉酸;對-[(2,4清終樹呢川益風-二氨基喋啶-6)-N-甲基甲氨基]苯甲酰谷氨酸;二水合氨甲嘌呤;甲氨基葉酸;(+)氨甲蝶呤;氨蝶呤;甲氨碟呤;胺甲喋呤;氨甲喋呤;

英文別名:METHYLAMINOPTERIN; METHYLA方推MINOPTERINE; ANTIFOLAN; L-(+)-AMETHOPTERIN; (+)-AMETHOPTERIN; AMETHOPTERIN; 4-AMI案維觸區(qū)光助就覺營和NO-N 10-MET何導采土洋要謂什計HYLPTEROYL-L-GLUTAMIC ACID; 4-AMINO-1; METHYLPTEROYLGLUTAMIC ACId; (+)-4-AMINO-10-METHYLFOLIC ACID; 4-AMINO-10-METHYLFOLIC ACID解左失揚缺移問; n-(p-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl)methylamino)benzoyl)-l-glutamic acid; N-[4-[[(2,4-DIAMINO-6-PTERIDINYL)METHYL]METHYLAMINO]BENZOYL]-L-GL時將住UTAMIC ACID; MTX; 4-amino-4-deoxy-n(sup10; me督超沉收益朝孩并權(quán)thylpteroylglutamate; 4-Amino-4-沙限害員內(nèi)化缺劉戰(zhàn)次deoxy-N(sup10)methylpteroylglutamic acid

CAS號:59-05準-2

分子式:C20H2式雨才升茶威花2N8O5

分子量:454.44

物性數(shù)據(jù)

1. 性狀：黃色結(jié)晶。無臭。

2. 密度（g/mL,25/4℃）： 未確定

3. 相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4. 熔點（oC）： 未確定

5. 沸點（oC,常壓）：未確定

6. 沸點（oC,5.2kP楊a）：未確定

7. 判關密背析濃源折射率：未確定

8腳停攻差縮廣道么. 閃點（oC）： 未確定

9. 比旋光度（o）： 未確定

10. 自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11. 蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

12. 飽和蒸氣壓（kPa,60oC）： 未確定

13. 燃燒熱（KJ/mol）：未總快如只式揚優(yōu)確定

14. 臨界溫度（oC）：未確定

15. 臨界壓力（商KPa）： 未確定

16. 油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對固礦排目凱志聚興六訴數(shù)值：

17. 爆炸上限（%,V/V）：未確定

18. 爆炸下限（%,V/V）：未確定

19. 溶解性：易溶于稀堿、酸或堿金屬的碳酸鹽溶液，微溶于稀鹽酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚。

存儲方法

密封4℃干燥保存。

合成方法

由2，4，5，6-四氨基嘧啶與二溴丙醛環(huán)合后，再與對甲氨基苯甲酰谷氨酸縮合而得。

主要用途

葉酸拮抗劉。二氫葉酸還原酶的有倍鎮(zhèn)額擔加敵效抑制劑。免疫抑制劑。組織培養(yǎng)試劑。 該品是較好的抗腫瘤藥物，用于急性淋勝激判殖蒸憲汽哥能巴白血病、淋巴瘤、惡性葡萄胎、絨癌、鱗狀上皮癌、磁紅孫常素獨蒸化業(yè)刑肺癌、宮頸癌、乳腺癌和成骨肉瘤等。甲氨喋呤口服1這2h后原藥90%從尿中排出，主積迫壓總路討揮馬直要代謝物為7-羥基甲氨蝶呤。大鼠靜脈注射LD50為14mg/kg。

安全信息

風險術語

R61:May cause harm to the unborn child. 可能徑樂驗犯對胎兒造成傷害。

R25:Toxic if swallowe這起形刻刻濟策齊論d. 吞食有毒。

R36/易愿亮等東38:Irritating to eyes and skin. 刺激眼睛和皮膚。

安全術語

S53:Avoid exposure - obtain special instructions before use. 避免接觸，使用前須獲得特別指示說明。

S26:In case of con植封這印并農(nóng)對孔tact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical ad燈于vice.不慎與眼睛接觸后，請立即用大量清水沖洗并征求醫(yī)生意見。

S36/37:Wear suitable protective clothing and glove起s.穿戴適當?shù)姆雷o服和手套。

S蘭才班45:In case of accident or if y目派構(gòu)它歷板勢船型米益ou feel un腳醫(yī)句望永優(yōu)well, seek medical advice immediately (垂兵歲防硫星補show the label whenever possible.)　若發(fā)生事故或感不適，立即就醫(yī)(可能的話，出示其標簽)。

系統(tǒng)編號

CAS號北：59-05-2

MDL號：MFCD00064370

EINECS號：200-413-設礦個先際龍曾輕父8

RTECS號：MA1225000

BRN號：70669

PubChe差留課行么m號：248973鐘該縮板執(zhí)存73

會歲李離于跑鮮液福把分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

五、分子性質(zhì)數(shù)據(jù)：

1、 摩爾折射率：118.97

2、 摩爾體積（m3/mol）：295.6

3、 等張比容（90.2K）準希更模剛蒸式消伯玉：926.7

4、 表面張力（dyne/cm）：96.4

5、 極化率（10-24cm3）：47.16

計算化學數(shù)據(jù)

1、 計疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：-1.8

2、 氫鍵供體數(shù)量：5

3、 氫鍵受體數(shù)操穩(wěn)理列料表務胡量：12

4、 可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量：9

5、 互變異構(gòu)體數(shù)量：24

6、 拓撲分子極性表面積（TPSA）：211

7、 重整附原子數(shù)量：33

8、 表面電荷：0

9、 復雜度：704

10、同位素原子數(shù)量：0

11、確定原子孔主縮立構(gòu)中心數(shù)量：1

1魚圖縣遠管全守趙2、不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13、確等生害然據(jù)優(yōu)料婷戰(zhàn)簡定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量破貨放千一燒列巴須心：0

14、不確定化學鍵立達金孫真權(quán)略死和構(gòu)中心數(shù)量：0

15、共價鍵單元數(shù)量：1

化合物簡介

基本信息

化學式：C20H22N8O5

分子量：454.439

CAS號：59-05-2

EINECS號：200-413-8

理化性質(zhì)

熔點：195℃

沸點：561.26℃

閃點：11℃

密度：1.41g/cm3

折射率：1.691

外觀：黃色結(jié)晶性粉末

溶解性：易溶于稀堿、酸或堿金屬的碳酸鹽溶液，微溶于稀鹽酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚

分子性質(zhì)數(shù)據(jù)

摩爾折射率：118.97

摩爾體積（cm3/mol）：295.6

等張比容（90.2K）：926.7

表面張力（dyne/cm）：96.4

極化率（10 -24cm 3）：47.16

計算化學數(shù)據(jù)

計疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：-1.8

氫鍵供體數(shù)量：5

氫鍵受體數(shù)量：12

可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量：9

互變異構(gòu)體數(shù)量：24

拓撲分子極性表面積（TPSA）：211

重原子數(shù)量：33

表面電荷：0

復雜度：704

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：1

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

不確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價鍵單元數(shù)量：1

藥品簡介

藥理毒理

四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。

藥代動力學

用量小于30mg/m2時，口服吸收良好，1小時～5小時血藥濃度達最高峰。部分經(jīng)肝細胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，另有部分通過胃腸道細菌代謝。主要經(jīng)腎（約40～90%）排泄，大多以原形藥排出體外；小于10%的藥物通過膽汁排泄，t1/2α為1小時；t1/2β為二室型：初期為2～3小時；終末期為8～10小時。少量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長達數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。清除率個體差別極大，老年患者更甚。

適應癥

1、全身用藥治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、各類急性白血病、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、消化道癌、宮頸癌及惡性淋巴瘤等。

2、動脈插管灌注對頭頸部癌和肝癌有較好療效。

3、大劑量甲氨蝶呤輔以甲酰四氫葉酸鈣救援（HDMTX-CFR療法），作為骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌等術后輔助化療或晚期病變?nèi)碇委熡幸欢ǒ熜А?/p>

4、甲氨蝶呤于1988年開始用于治療類風濕關節(jié)炎（RA）。而甲氨蝶呤與阿達木單抗等生物制劑聯(lián)合用藥，可以更有效地緩解RA患者的疾病癥狀，減緩關節(jié)損傷的進展（X線顯示），并且可以改善身體功能。與傳統(tǒng)藥物相比，阿達木單抗等生物制劑的療效強且持久，且耐受性良好。

5、還可在異位妊娠局部胎囊注射緩解出血。

劑量與用法

1、治療白血病：通常成人口服2.5mg～10mg/日，總量約50mg～150mg。兒童1.5mg～5mg/日。

2、治療絨毛膜上皮癌：10mg～20mg/日，肌注或口服，亦可作靜滴，連用5～10日，療程量為80mg～100mg。

3、治療頭頸部癌或婦科癌：10mg～20mg/次，動脈插管給藥，每日或隔日1次，7～10次為1療程。

4、治療一般實體瘤：肝、腎功能正常者，30mg～50mg/次，靜注，5～10日1次，5～10次為1療程；也可每次0.4mg/kg，靜注，每周2次。

5、解救療法：先靜注長春新堿1mg～2mg/次，半小時后，用甲氨蝶呤1g～5g/m 2，靜滴6小時。4～6小時后開始肌注甲酰四氫葉酸鈣，6mg～12mg(～15mg)/次，以后每6小時肌注1次，用到72小時。依情況可每月用藥1次。

注：患者必須在醫(yī)生的指導下用藥，以免造成慘劇。特別是類風濕關節(jié)炎，銀屑病等免疫病患者切記。

藥物相互作用

1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與該品同用，可增加肝臟的毒性；

2、由于用該品后可引起血液中尿酸的水平增多，對于痛風或高尿酸血癥患者應相應增加別嘌呤醇等藥劑量；

3、該品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少癥，同此與其他抗凝藥慎同用；

4、與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導致毒性反應的出現(xiàn)；

5、口服卡那霉素可增加口服該品的吸收，而口服新霉素鈉可減少其吸收；

6、與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導致血清藥濃度增高，繼而毒性增加，應酌情減少用量；

7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用；

8、先用或同用時，與氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用該品，4～6小時后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。該品與左旋門冬酰胺酶合用也可導致減效，如用后者10日后用該品，或于該品用藥后24小時內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。有報道如在用該品前24小時或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。該品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。

副作用

1、胃腸道反應主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、惡心、嘔吐、胃炎及腹瀉。

2、骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞下降，對血小板亦有一定影響，嚴重時可出現(xiàn)全血下降、皮膚或內(nèi)臟出血。

3、大量1次應用可致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，或藥物性肝炎，小量持久應用可致肝硬變。

4、腎臟損害常見于高劑量時，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。

5、還有脫發(fā)、皮炎、色素沉著及藥物性肺炎等，鞘內(nèi)或頭頸部動脈注射劑量過大時，可出現(xiàn)頭痛、背痛、嘔吐、發(fā)熱及抽搐等癥狀。

6、妊娠早期使用可致畸胎，少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖功能減退。

藥典信息

基本信息

本品為4-氨基-10-甲基葉酸及結(jié)構(gòu)相似物的混合物，主要成分為L-(+)-N -[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸，按無水物計算，含C20H22N8O5應為98.0%~102.0%。

性狀

本品為橙黃色結(jié)晶性粉末。

本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，在稀堿溶液中易溶，在稀鹽酸中溶解。

比旋度

取本品，精密稱定，加0.05mol/L碳酸鈉溶液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10mg的溶液，用2dm的測定管依法測定（通則0621），比旋度為+19'至+24°。

鑒別

1、取本品約5mg，加0.5%碳酸銨溶液1mL溶解后，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋制成每1mL中含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在244nm與306nm的波長處有最大吸收，在234nm與262nm的波長處有最小吸收。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集108圖）一致。

檢查

(R)-甲氨蝶呤

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中約含0.2mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：取消旋甲氨蝶呤，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

色譜條件：用牛血清白蛋白鍵合硅膠為填充劑，以正丙醇-磷酸鹽緩沖液（pH6.9）（取0.71%無水磷酸氫二鈉溶液500mL，加0.69%磷酸二氫鈉溶液600mL，搖勻，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.9）（8: 92）為流動相，檢測波長為302nm，進樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，出峰順序依次為(S)-甲氨蝶呤峰與(R)-甲氨蝶呤峰，其分離度應大于3.0。

測定法：精密琵取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有(R)-甲氨蝶呤峰，其峰面積不得大于對照溶液主峰面積的3倍（3.0%）。

有關物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中含1mg的溶液。

對照溶液：精密屈取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：分別取甲氨蝶呤與葉酸，用流動相溶解并稀釋制成每1mL中各約含0.1mg的混合溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-7.0%枸櫞酸溶液-2.0％無水磷酸氫二鈉溶液（8.5:10:80）（用7.0％枸櫞酸溶液或2.0%無水磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0）為流動相，檢測波長為302nm，系統(tǒng)適用性溶液進樣體積10μL，其他溶液進樣體積50μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，理論板數(shù)按甲氨蝶呤峰計算不低于1000，甲氨蝶呤峰與葉酸峰之間的分離度應大于8.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)的峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的4倍（2.0%）。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過12.0%。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取本品0.50g，加25%硫酸鎂的硫酸溶液（取硫酸鎂25g，加1mol/L硫酸溶液100mL使溶解）4mL，搖勻，置水浴上蒸發(fā)至干，于800°C緩緩熾灼至完全炭化，熾灼時間不超過2小時，放冷，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之五十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液。

對照品溶液

取甲氨蝶呤對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液。

色譜條件

見有關物質(zhì)項下，進樣體積10μL。

系統(tǒng)適用性溶液與系統(tǒng)適用性要求

見有關物質(zhì)項下。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

抗腫瘤藥。

貯藏

遮光，密封，在陰涼處保存。

制劑

1、甲氨蝶呤片。

2、注射用甲氨蝶呤。 ^[3]

安全信息

安全術語

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸后，立即用大量水沖洗并征求醫(yī)生意見。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴適當?shù)姆雷o服和手套。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發(fā)生事故時或感覺不適時，立即求醫(yī)（可能時出示標簽）。

S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前獲得特別指示說明。

風險術語

R25：Toxic if swallowed.

吞食有毒。

R36/38：Irritating to eyes and skin.

刺激眼睛和皮膚。

R61：May cause harm to the unborn child.

可能對未出生嬰兒造成危害。

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