一般描述

一種細(xì)胞可滲透的香豆素鄰羥基醛化合物，通過席夫堿的形成共價靶向IRE1 Lys907，以時間和劑量依賴性方式抑制IRE1 RNase活性（在基于FRET的RNA裂解試驗中進行0、2、4、8、16分鐘的藥物預(yù)孵育，IC50分別為550、230、180、100和45 nM），可有效防止ER應(yīng)激誘導(dǎo)的位點特異性mRNA剪接以及衣霉素（目錄號654380）治療后MEF培養(yǎng)物中RIDD（受調(diào)節(jié)的IRE1依賴性降解）mRNA降解（針對Xbp1剪接和Scara3降解，IC50分別為6.9和4.1 μM）。還證明可抑制大鼠AR42J腫瘤腺泡胰腺細(xì)胞中的ER能力擴展（有效濃度為32 μM）和淀粉酶分泌（IC50<2 μM) upon stress induction by Dexamethasone (Cat. No. 265005）治療。結(jié)構(gòu)分析表明，IRE1天然構(gòu)象中水對Lys907的可及性降低，這說明了Lys907席夫堿形成的異常穩(wěn)定性，并形成了4μ8C和STF083010（目錄編號412510）選擇性抑制IRE1 RNase的基礎(chǔ)。盡管在沒有ADP的情況下，4μ8C（而非STF083010）也顯示出通過與IRE1 Lys599形成席夫堿來抑制IRE1自磷酸化，但細(xì)胞核苷酸阻止4μ8C靶向IRE1 Lys599并在細(xì)胞內(nèi)抑制IRE1激酶活性。 一種細(xì)胞可滲透的香豆素鄰羥基醛，通過席夫堿的形成共價靶向IRE1 Lys907，以時間和劑量依賴性方式抑制IRE1 RNase活性（在RNA裂解試驗中進行0和16分鐘的藥物預(yù)孵育，IC50分別為550和45 nM），可有效防止ER應(yīng)激誘導(dǎo)的位點特異性mRNA剪接以及衣霉素（目錄號654380）治療后MEF培養(yǎng)物中RIDD（受調(diào)節(jié)的IRE1依賴性降解）mRNA降解（針對Xbp1剪接和Scara3降解，IC50分別為6.9和4.1 μM）。與STF083010（目錄編號412510）相比，在無細(xì)胞測定中，4μ8C還顯示出在不存在ADP的情況下通過與IRE1 Lys599形成席夫堿來抑制IRE1自磷酸化，但是細(xì)胞核苷酸阻止4μ8C在細(xì)胞內(nèi)靶向IRE1 Lys599。

其他說明

Cross, B.C.S., et al. 2012.Proc.Natl. acad.Sci. USA109, E869.