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AT7519 HCl

AT7519 HCl是一種多重CDK抑制劑，作用于CDK1，2，4，6 和 9，無細胞試驗中IC50為10-210 nM。它對CDK3作用較弱，而對CDK7幾乎沒有活性。Phase 2。

AT7519 HCl Chemical Structure

AT7519 HCl Chemical Structure

CAS: 902135-91-5

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99.44

AT7519 HCl相關(guān)產(chǎn)品

相關(guān)信號通路圖

CDK Signaling Pathways

CDK信號通路圖

生物活性

產(chǎn)品描述 AT7519 HCl是一種多重CDK抑制劑，作用于CDK1，2，4，6 和 9，無細胞試驗中IC50為10-210 nM。它對CDK3作用較弱，而對CDK7幾乎沒有活性。Phase 2。
靶點
CDK9/CyclinT [1]
(Cell-free assay)		 CDK5/p35 [1]
(Cell-free assay)		 CDK2/CyclinA [1]
(Cell-free assay)		 GSK-3β [1]
(Cell-free assay)		 CDK4/CyclinD1 [1]
(Cell-free assay)		 點擊更多
<10 nM 13 nM 47 nM 89 nM 100 nM
體外研究(In Vitro)
體外研究活性 AT7519是一種ATP競爭性CDK抑制劑，對CDK1的Ki值為38 nM。AT7519對所有非CDK激酶沒有活性，除了GSK3β (IC50 = 89 nM)。AT7519在各種人腫瘤細胞系中表現(xiàn)出有效的抗增殖活性，IC50值范圍為40 nM(對MCF-7)到940 nM(對SW620)，與對CDK1和CDK2的抑制一致。[1] AT7519在多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞系中誘導(dǎo)劑量依賴性細胞毒性，在48小時，IC50值范圍為0.5到2 μM，最敏感的細胞系為MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM)，最耐藥的是MM.1R (>2 μM)。它在外周血單核細胞(PBMNC)中不會誘導(dǎo)細胞毒性。AT7519部分抑制IL6和IGF-1誘導(dǎo)的增殖優(yōu)勢，以及骨髓基質(zhì)細胞(BMSCs)的保護作用。AT7519在絲氨酸2和絲氨酸5位點誘導(dǎo)快速的RNA pol II CTD去磷酸化，并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的抑制，部分有助于AT7519誘導(dǎo)的MM細胞的細胞毒性。AT7519通過下調(diào)GSK-3β磷酸化誘導(dǎo)GSK-3β的活化，這也有助于AT7519誘導(dǎo)的獨立于轉(zhuǎn)錄抑制的細胞凋亡。[2]
激酶實驗 體外激酶試驗
CDK1，CDK2和GSK3-β的激酶反應(yīng)都以放射性過濾器結(jié)合的形式進行。對CDK5的測定以DELFIA方式進行，CDKs 4和6 的測定以ELISA方式進行。對于CDKs 1和2，相關(guān)的CDK和0.12 μg/mL 組蛋白H1在20 mM MOPS，pH 7.2，25 mM β-甘油磷酸，5 mM EDTA，15 mM MgCl2，1 mM 原礬酸鈉，1 mM DTT，0.1 mg/mL BSA，45 μM ATP (0.78 Ci/mmol)和不同濃度的AT7519中分別培育2小時和4小時。對于GSK3-β，相關(guān)的酶和5 μM糖原合成酶多肽2，以及10 mM MOPS pH 7.0，0.1 mg/mL BSA，0.001% Brij-35，0.5%甘油，0.2 mM EDTA，10 mM MgCl2，0.01% β-巰基乙醇，15 μM ATP (2.31 Ci/mmol)和不同濃度AT7519培育3小時。試驗反應(yīng)通過加入過量正磷酸停止，并使用Millipore MAPH濾板過濾。然后將板清洗，加入閃爍劑，放射性通過在Packard TopCount上閃爍計數(shù)測定。對于CDK5，CDK5/p35 和1μM 生物素化的組蛋白H1多肽(生物素-PKTPKKAKKL)在25 mM Tris-HCl，pH 7.5，2.5 mM MgCl2，0.025% Brij-35，0.1 mg/mL BSA，1 mM DTT，15 μM ATP和不同濃度的AT7519下培育30分鐘。測定反應(yīng)使用EDTA停止，轉(zhuǎn)移到Neutravidin涂覆的板，磷酸化的多肽通過兔子磷酸-cdk1底物多克隆抗體和DELFIA銪標記的抗-兔子IgG第二抗體，使用時間分辨熒光(λex=335nm，λem=620nm)定量。對于CDK 4和6的測定，板用GST- pRb769-921涂覆，并用Superblock阻隔。CDK4或 6與15 mM MgCl2，50 mM HEPES，pH 7.4，1 mM DTT，1 mM EGTA，pH 8.0，0.02% Triton X-100，2.5% DMSO和不同濃度AT7519培育，加入ATP起始反應(yīng)。30分鐘后，通過加入0.5 M EDTA pH 8.0停止反應(yīng)。然后清洗板，并與Superblock中稀釋的第一抗體(抗-p-Rb絲氨酸780)培育1小時，隨后與第二抗體(堿性磷酸酶相聯(lián)的抗兔子抗體)再培育1小時。板使用Attophos系統(tǒng)發(fā)展，熒光性在Spectramax Gemini酶標儀上以450 nm的激發(fā)波長和580 nm的發(fā)射波長讀取。在所有情況下，IC50值使用GraphPad Prism軟件根據(jù)重復(fù)的曲線計算。
細胞實驗 細胞系 MM.1S，MM.1R，RPMI8226，U266，RPMI8266，RPMI-Dox40，OPM1 細胞，原代 MM 細胞和 PBMNCs
濃度 以10 mM的濃度溶解于DMSO，終濃度為0.25-4 μM
孵育時間 24 或 48 小時
方法 細胞與不同濃度的AT7519在37℃下培育24或48小時。細胞活性通過測量3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)染料吸光度評估。DNA合成通過氚化胸腺嘧啶攝取(3H-TdR)測量。細胞凋亡使用Annexin V/PI著色評估。發(fā)生細胞凋亡的細胞百分比以早期凋亡(膜聯(lián)蛋白V陽性細胞)和晚期凋亡(膜聯(lián)蛋白V陽性和PI-陽性細胞)的總和定義。
體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性 在HCT116和HT29結(jié)腸癌異種移植物模型中，AT7519 (9.1 mg/kg)每天兩次給藥引起早期和晚期皮下注射的腫瘤退化。[1]在人MM異種移植小鼠模型中，AT7519治療(15 mg/kg)抑制腫瘤生長，并延長小鼠平均整體存活期，這與增加的caspase 3活化相關(guān)。[2]
動物實驗 Animal Models 皮下接種MM.1S細胞的雄性 SCID 小鼠
Dosages 15 mg/kg/day
Administration i.p.給藥
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01183949 Completed
Multiple Myeloma
Astex Pharmaceuticals Inc.|Multiple Myeloma Research Consortium
 November 2010 Phase 1|Phase 2

化學(xué)信息&溶解度

分子量 418.71 分子式

C16H18Cl3N5O2
CAS號 902135-91-5 SDF Download AT7519 HCl SDF
Smiles C1CNCCC1NC(=O)C2=C(C=NN2)NC(=O)C3=C(C=CC=C3Cl)Cl.Cl
儲存條件(自收到貨起)

體外溶解度
批次：

DMSO : 52 mg/mL ( (124.19 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Water : 43 mg/mL (102.69 mM)

Ethanol : 28 mg/mL (66.87 mM)

摩爾濃度計算器

體內(nèi)溶解度
批次：

現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑

 動物體內(nèi)配方計算器

實驗計算

摩爾濃度計算器

質(zhì)量 濃度 體積 分子量

動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）

第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）

mg/kg g μL 只

第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

計算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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