GSK256066

目錄號：S2620 Purity: 99.31%

GSK256066是一種選擇性的PDE4B(與A-D亞型具有相等的親和力)抑制劑，IC50為3.2 pM，比作用于PDE1/2/3/5/6選擇性高38萬倍以上，作用于PDE4B比作用于PDE7選擇性高2500倍以上。Phase 2。

GSK256066 Chemical Structure

CAS: 801312-28-7

規(guī)格	價格	庫存
10mg	3022.05	現(xiàn)貨
50mg	8763.3	現(xiàn)貨
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批次： S262001 4-Methylpyridine]11 mg/mL]true]DMSO]Insoluble]false]Water]Insoluble]false 純度： 99.31%

99.31

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生物活性

產(chǎn)品描述

靶點

PDE4B ^[1]

3.2 pM

體外研究(In Vitro)
體外研究活性	GSK256066 是緩慢但緊密結(jié)合的PDE4B抑制劑，IC50為3.2 pM。GSK256066作用于PBMCs，強有效抑制LPS刺激的TNFα產(chǎn)生，pIC50 為11.0，IC50 為10 pM，GSK256066作用于人全血培養(yǎng)物，pIC50為9.90，IC50為 126 pM。GSK256066高選擇性抑制 PDE4(是抑制PDE1,PDE2, PDE3, PDE5, 和PDE6的3.8×10⁵多倍，是抑制PDE7的2.5×10³多倍)。GSK256066 同等親和力抑制PDE4亞型A-D。^[1]
激酶實驗	SPA檢測和熒光偏振檢測
激酶實驗	在SPA檢測中，溶于含8.3 mM MgCl₂, 1.7 mM EGTA, 和 0.05% (w/v) BSA的50 mM Tris-HCl, pH 7.5中的75 μl PDE 酶與2 μl GSK256066 溶液或DMSO 預(yù)溫育30分鐘。PDE1 檢測中，實驗buffer 含4 μg/ml 鈣調(diào)蛋白和1 mM CaCl₂，不含任何EGTA。加入25 μl[³H]cAMP (PDE3, PDE4, 和PDE7終濃度為10 nM) 或[³H]cGMP(PDE1,PDE2, PDE5, 和 PDE6終濃度為36 nM)開始實驗。溫育1小時后，加入50 μl SPA 磁珠的水懸浮液(每孔約為1 mg )終止反應(yīng)，再溫育至少10分鐘后，同事液體閃爍計數(shù)法測定結(jié)合的放射性。熒光偏振檢測中，溶于含10 mM MgCl₂, 0.1% (w/v) BSA,和 0.05% (w/v) NaN₃的10 mM Tris-HCl buffer，pH 7.2中的10 μl PDE酶與0.5 μl GSK25606溶液或DMSO 預(yù)溫育 30分鐘。加入10 μl熒光-cAMP(終濃度為40 nM) 開始檢測，40分鐘后，通過加入60 μl IMAP 結(jié)合試劑終止反應(yīng)。使用分析儀或 Aquest酶標儀測量平行光與垂直光的比率。
細胞實驗	細胞系	原代人外周血單核細胞和全血細胞
	濃度	10 μM
	孵育時間	1 小時
	方法	肝素化血液(100 μl) 與0.5 或 1.0 μl GSK256066 或DMSO（終濃度為0.4或0.8% )在37^oC下含5% CO₂環(huán)境下溫育1小時。然后使用1 ng/ml LPS刺激樣本，1 ng/ml LPS溶于含10%胎牛血清，1% l-谷氨酸, 和1% 青霉素/鏈霉素的RPMI 1640 培養(yǎng)基。加入50 或 100 μl 生理鹽水(0.138% NaCl)，在37^oC下含5% CO₂的環(huán)境下溫育20小時，1.3×10³g下離心10分鐘后收集稀釋血漿，使用電化學發(fā)光檢測法測定TNF-α。50μl 全細胞或 PBMC 實驗的上清液與50 μl 鏈霉親和素/生物素化的抗-TNF-α 抗體混合物, 25 μl 釕標記的抗-TNF-α單克隆抗體，和含 0.1% BSA 的 100 μl PBS溫育2小時。在IGEN儀器上讀取電化學，從每個實驗板的人類重組TNF-α的標準曲線計算 TNF-α濃度。

體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性	GSK256066按溶于水懸浮液中給藥，抑制LPS誘導(dǎo)的肺中性粒細胞，ED50 為 1.1 μg/kg,按30 μg/kg劑量，則最大抑制72%。GSK256066按干粉制劑給藥，抑制LPS誘導(dǎo)的肺中性粒細胞，ED50為2.9 μg/kg,則最大抑制62%。GSK256066 作用于雄性 CD 大鼠，具有溫和的血漿清除率，為39 ml/min/kg,適度的分布體積，為0.8 L/kg,及相對短的半衰期，為1.1 小時。^[1] GSK256066按按溶于水懸浮液中按30 μg/kg劑量氣管內(nèi)給藥處理大鼠，則維持高的肺濃度，為2.6 μg/g。^[2] GSK256066按10 μg/kg劑量在不同時間(2, 6, 12, 18, 24, 和 36 h)氣管內(nèi)給藥處理，然后再用LPS處理，則抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急性肺炎大鼠模型中LPS誘導(dǎo)的肺部嗜中性。GSK256066按0.3-100 μg/kg劑量處理大鼠，抑制LPS誘導(dǎo)的呼出NO的增高，ED50為35 μg/kg。GSK256066按10 μg/kg 劑量處理大鼠半小時，再使用OVA處理, 則抑制OVA誘導(dǎo)的肺部嗜酸性粒細胞增多，ED50為0.4 μg/kg。^[3]
動物實驗	Animal Models	雄性CD大鼠
	Dosages	0.1-100 μg/kg
	Administration	氣管滴注作為水溶性懸浮液，或使用干粉處理2小時。

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
臨床試驗信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT00612118	Completed	Allergic Rhinitis\|Rhinitis Allergic Seasonal	GlaxoSmithKline	February 2008	Phase 2
NCT00612820	Completed	Rhinitis Allergic Seasonal	GlaxoSmithKline	January 2008	Phase 2
NCT00549744	Completed	Asthma	GlaxoSmithKline	November 16 2007	Phase 2
NCT00549679	Completed	Pulmonary Disease Chronic Obstructive	GlaxoSmithKline	October 4 2007	Phase 2
NCT00515268	Completed	Pulmonary Disease Chronic Obstructive	GlaxoSmithKline	September 27 2007	Phase 1
NCT00464568	Completed	Rhinitis Allergic Seasonal	GlaxoSmithKline	March 28 2007	Phase 2

參考文獻
[1] Tralau-Stewart CJ, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337(1), 145-154. [2] Woodrow MD, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19(17), 5261-5265. [3] Nials AT, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337(1), 137-144.

參考文獻

[1] Tralau-Stewart CJ, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337(1), 145-154.
[2] Woodrow MD, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19(17), 5261-5265.
[3] Nials AT, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337(1), 137-144.

化學信息&溶解度

分子量	518.58	分子式	C₂₇H₂₆N₄O₅S
CAS號	801312-28-7	SDF	Download GSK256066 SDF
Smiles	CC1=CC(=CC2=C(C(=CN=C12)C(=O)N)NC3=CC(=CC=C3)OC)S(=O)(=O)C4=CC=CC(=C4)C(=O)N(C)C
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復(fù)凍融！	1年-80°C溶于溶劑
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復(fù)凍融！	1個月-20°C溶于溶劑

體外溶解度
批次：

4-Methylpyridine : 11 mg/mL (21.21 mM) Warmed with 50°C water bath;

DMSO : Insoluble ( ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Water : Insoluble

摩爾濃度計算器

體內(nèi)溶解度
批次：

現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑

動物體內(nèi)配方計算器

實驗計算

摩爾濃度計算器

質(zhì)量	濃度	體積	分子量
=	×	×

稀釋計算器分子量計算器

動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）

第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）

給藥劑量 mg/kg 動物平均體重 g 每只動物給藥體積 μL 動物數(shù)量只

第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

計算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH₂O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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操作手冊

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C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

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