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AG-14361

AG14361是一種有效的PARP1抑制劑，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Ki為<5 nM。它比benzamides至少有效1000倍。

AG-14361 Chemical Structure

AG-14361 Chemical Structure

CAS: 328543-09-5

規(guī)格 價(jià)格 庫(kù)存 購(gòu)買(mǎi)數(shù)量
10mM (1mL in DMSO) 1810.49 現(xiàn)貨
5mg 1390.83 現(xiàn)貨
10mg 2605.03 現(xiàn)貨
50mg 7964.94 現(xiàn)貨
1g 39900 現(xiàn)貨
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AG-14361相關(guān)產(chǎn)品

相關(guān)信號(hào)通路圖

PARP Signaling Pathways

PARP信號(hào)通路圖

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)示例

細(xì)胞系 實(shí)驗(yàn)類(lèi)型 給藥濃度 孵育時(shí)間 活性描述 文獻(xiàn)信息
LoVo cells Function assay Concentration that gives 50% growth inhibition in LoVo cells, activity expressed as GI50, GI50=11.2 μM 12519059
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生物活性

產(chǎn)品描述 AG14361是一種有效的PARP1抑制劑，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Ki為<5 nM。它比benzamides至少有效1000倍。
特性 AG14361是第一個(gè)高效的PARP-1抑制劑，具有選擇性和體內(nèi)活性，增強(qiáng)化療和放射治療人類(lèi)癌癥。
靶點(diǎn)
PARP1 [1]
(Cell-free assay)
<5 nM(Ki)
體外研究(In Vitro)
體外研究活性

AG14361比Benzamides至少有效1×103倍。AG14361作用于透性化SW620細(xì)胞和完整SW620細(xì)胞時(shí)，IC50分別為29 nM 和14 nM。AG14361結(jié)合到雞PARP-1的催化結(jié)構(gòu)域的晶體分析顯示AG14361三環(huán)環(huán)系統(tǒng)位于氨基酸殘基Trp861，His862，Gly863，Tyr896，Phe897，Ala898，Lys903，Ser904，Tyr907和Glu988組成的“口袋”中。AG14361與 Ser904和Gly863形成重要?dú)滏I，與Glu988形成水介導(dǎo)的氫鍵。AG14361誘導(dǎo)的生長(zhǎng)受抑制不是因?yàn)榕cPARP-1相關(guān)的效果，因?yàn)樵诒菺I50濃度低很多時(shí)(≤1 μM)，也可觀察到PARP-1最大抑制效果。0.4 μM AG14361不影響癌細(xì)胞基因表達(dá)或生長(zhǎng)，但是提高抗增殖活性,且作用于LoVo細(xì)胞，抑制從潛在的致命γ輻射損傷中恢復(fù)，抑制達(dá)73％。此外, 0.4 μM AG14361不會(huì)大幅改變基因表達(dá)。0.4 μM AG14361處理A549細(xì)胞17小時(shí)后，不會(huì)改變6800 種基因表達(dá)。因此,雖然0.4 μM AG14361 抑制85%以上細(xì)胞PARP-1 活性，但是AG14361 不改變基因表達(dá)和細(xì)胞增殖，說(shuō)明低濃度AG14361的細(xì)胞作用效果是特異性抑制 PARP-1。處于更高的抑制生長(zhǎng)的濃度時(shí), AG14361 影響基因表達(dá)，但是這種影響與PARP-1受抑制無(wú)關(guān)，因?yàn)樵赑ARP-/-和PARP-1+/+細(xì)胞中，細(xì)胞增殖一樣受影響。AG14361快速吸收進(jìn)血流中，分布到腫瘤和肝臟中，在大腦中檢測(cè)到低濃度。組織-血藥濃度比顯示，AG14361保留在腫瘤組織中，隨著時(shí)間的推移，在兩種移植瘤模型中，在體外抑制PARP-1活性所需的腫瘤濃度過(guò)剩（2小時(shí)≥15μM）。AG14361 增強(qiáng)活性，作用于全部 MMR熟練細(xì)胞(1.5-3.3倍)的活性，但是更有效作用于MMR缺陷細(xì)胞(增強(qiáng)3.7-5.2倍),克服阻力。相反, Benzylguanine 只提高作用于MMR熟練細(xì)胞的效果，而作用于MMR缺陷細(xì)胞則無(wú)效果。[2] AG14361 增強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I毒藥的抑制生長(zhǎng)作用和毒性效果。AG14361提高Camptothecin誘導(dǎo)DNA單鏈斷裂的持久性。[3]
激酶實(shí)驗(yàn) PARP-1活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)
在含 20 nM PARP-1,500 μM NAD+>及[32P]NAD+(每組反應(yīng)混合物中含0.1–0.3 μCi), 和激活的小牛胸腺DNA (10 μg/mL)的反應(yīng)混合物中在25oC下測(cè)量全長(zhǎng)重組人 PARP-1的活性;加入冰凍10% (wt/vol)三氯乙酸，4分鐘后，反應(yīng)終止。使用 Bio-Dot微量過(guò)濾裝置，使?jié)B透進(jìn)酸不溶性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物 [32P]ADP-核糖沉淀到 Whatman GF/C 玻璃纖維過(guò)濾器上，然后使用感光成像儀量化。測(cè)定0–600 nM AG14361抑制PARP-1活性的效果，通過(guò)非線性回歸分析計(jì)算AG14361作用的Ki值。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 細(xì)胞系 LoVo 和SW620結(jié)腸直腸癌細(xì)胞和A549 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞
濃度 0–20 μM
孵育時(shí)間 5 天
方法

LoVo和SW620結(jié)腸直腸細(xì)胞和A549非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞培養(yǎng)在含 10% 胎牛血清（FCS）的RPMI-1640培養(yǎng)基上。測(cè)定在 96孔板中呈指數(shù)生長(zhǎng)的LoVo, A549, 和SW620 細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制情況。使用AG14361(0–20 μM)單獨(dú)處理細(xì)胞，或者聯(lián)用處理細(xì)胞。培養(yǎng)5天后，使用10% 三氯乙酸混合細(xì)胞，然后使用sulforhodamine B對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色。通過(guò)計(jì)算機(jī)生成曲線計(jì)算 AG14361單獨(dú)給藥或聯(lián)合給藥，抑制50% 生長(zhǎng)(GI50)時(shí)的濃度
體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性

AG14361處理攜帶LoVo移植瘤的小鼠，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)輻射，顯著提高對(duì)放射療法的敏感性。AG14361作用于移植瘤，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著提高血流，因此，可能促進(jìn)藥物輸送到移植瘤。在體內(nèi), AG14361按無(wú)毒劑量處理，提高 x射線照射誘導(dǎo)的 LoVo 移植瘤生長(zhǎng)延遲，提高2到3倍。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)， AG14361按10 mg/kg劑量腹腔注射處理SW620移植瘤至少4小時(shí)，75%以上 PARP-1活性受抑制。[1]
動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Animal Models 攜帶明顯的，皮下SW620或 LoVo移植瘤的CD-1裸鼠
Dosages 5 或15 mg/kg
Administration 腹腔注射，每天一次，持續(xù)5天

化學(xué)信息&溶解度

分子量 320.39 分子式

C19H20N4O
CAS號(hào) 328543-09-5 SDF Download AG-14361 SDF
Smiles CN(C)CC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC4=C3N2CCNC4=O
儲(chǔ)存條件(自收到貨起)

體外溶解度
批次：

DMSO : 51 mg/mL ( (159.18 mM) ；DMSO吸濕會(huì)降低化合物溶解度，請(qǐng)使用新開(kāi)封DMSO)

Ethanol : 21 mg/mL (65.54 mM)

Water : Insoluble

摩爾濃度計(jì)算器

體內(nèi)溶解度
批次：

現(xiàn)配現(xiàn)用，請(qǐng)按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑

 動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器

實(shí)驗(yàn)計(jì)算

摩爾濃度計(jì)算器

質(zhì)量 濃度 體積 分子量

動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器（澄清溶液）

第一步：請(qǐng)輸入基本實(shí)驗(yàn)信息（考慮到實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的損耗，建議多配一只動(dòng)物的藥量）

mg/kg g μL 只

第二步：請(qǐng)輸入動(dòng)物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請(qǐng)聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

計(jì)算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過(guò)該批次藥物DMSO溶解度，請(qǐng)先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進(jìn)行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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