TAK-659 Hydrochloride

目錄號：S8442 Purity: 99.65%

TAK-659 Hydrochloride是一種有效的、選擇性的SYK抑制劑。IC50為3.2 nM。對其他激酶具有選擇性，對FLT3也能有效抑制，IC50為4.6 nM。

TAK-659 Hydrochloride Chemical Structure

CAS: 1952251-28-3

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批次：純度： 99.65%

99.65

TAK-659 Hydrochloride相關(guān)產(chǎn)品

相關(guān)靶點(diǎn)	ZAP70	點(diǎn)擊展開
相關(guān)產(chǎn)品	R406 R406 (free base) PRT062607 (P505-15) HCl Entospletinib (GS-9973) Piceatannol BAY-61-3606 PRT-060318 2HCl RO9021	點(diǎn)擊展開
相關(guān)化合物庫	酪氨酸激酶抑制劑分子庫 PI3K/Akt 抑制劑庫血管生成相關(guān)化合物庫 HIF-1信號通路化合物庫 FDA抗癌藥物庫	點(diǎn)擊展開

生物活性

產(chǎn)品描述

TAK-659 Hydrochloride是一種有效的、選擇性的SYK抑制劑。IC50為3.2 nM。對其他激酶具有選擇性，對FLT3也能有效抑制，IC50為4.6 nM。

靶點(diǎn)

Syk ^[1] (Cell-free assay)	FLT3 ^[1] (Cell-free assay)	ZAP-70 ^[1] (TR-FRET assays)	JAK3 ^[1] (Cell-free assay)	VEGFR2 ^[1] (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

體外研究(In Vitro)
體外研究活性	在細(xì)胞增殖試驗(yàn)中，TAK-659對SYK依賴性細(xì)胞系(OCI-LY10)具有抑制作用。在B淋巴細(xì)胞中，細(xì)胞對TAK-659的敏感性與其攜帶的能影響SYK活性的突變有關(guān)。TAK-659對附著原發(fā)腫瘤細(xì)胞或?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞系沒有毒性作用。在細(xì)胞活力檢測試驗(yàn)中，F(xiàn)LT3-ITD依賴性細(xì)胞系（MV4-11和MOLM-13）對TAK-659敏感。而具有野生型FLT3的RS4-11（ALL細(xì)胞系）和RA1（Burkitt's淋巴細(xì)胞株）則對TAK-659不敏感^[1]。在培養(yǎng)的人腫瘤細(xì)胞中，TAK-659可有效地抑制造血來源細(xì)胞的生長，濃度為在敏感株中產(chǎn)生半量最大反應(yīng)的EC50值（11-775 nM）。在許多激酶中，TAK-659對SYK和FLT3的選擇性高于其他290多種蛋白激酶50倍以上^[2]。在原代CLL細(xì)胞和Burkitt's淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，TAK-659抑制Syk的激活和BCR信號。在懸浮的原代CLL細(xì)胞培養(yǎng)基中，TAK-659可在BCR刺激后引起SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2和STAT3磷酸化的減少，呈劑量依賴性。TAK-659抑制Syk，誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡、抑制BCR及共培養(yǎng)來源的生存信號。TAK-659在原代CLL細(xì)胞中抑制對BMSC, CXCL12和CXCL13的趨化性、抑制微環(huán)境誘導(dǎo)的化學(xué)抗性。TAK-659不抑制TCR信號及從CLL患者中分離的原代T細(xì)胞中T細(xì)胞激活的分子生物學(xué)特征^[3]。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)	細(xì)胞系	MV4-11和MOLM-13細(xì)胞
	濃度	--
	孵育時(shí)間	72 或 96 hours
	方法	將細(xì)胞置于37℃、5-8% CO2的培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，對于血液和實(shí)體瘤細(xì)胞系，用MTS檢驗(yàn)化合物對細(xì)胞活力的抑制作用。將細(xì)胞接種于96孔組織培養(yǎng)板中，在37°C/5% CO2環(huán)境中培養(yǎng)24小時(shí)，然后加入化合物或DMSO對照。處理72或96小時(shí)后，加入MTS進(jìn)行反應(yīng)，然后獲取OD 490nm。為了描繪量效曲線，用系列稀釋濃度的化合物處理細(xì)胞，每個(gè)濃度兩個(gè)復(fù)孔。

體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性	在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中，TAK-659阻止anti-lgD刺激下產(chǎn)生的外周血B細(xì)胞中CD86的表達(dá)。在依賴于FLT3的MV4-11移植瘤模型中，連續(xù)20天進(jìn)行TAK-659給藥，劑量為60 mg/kg，可引起腫瘤消退^[1]。在血漿和尿液中進(jìn)行初步的藥代動(dòng)力學(xué)檢測數(shù)據(jù)表明，TAK-659吸收很快（平均Tmax為2-3小時(shí)）；在穩(wěn)態(tài)藥物暴露下，具有中等變異性（40-50% CV for DN-AUCtau）；平均峰谷比值為3.2-4.2；在15天（每日一次）的給藥后，平均累積達(dá)到2.1-2.6倍。原型藥的腎清除率占表觀口服清除率的30-34%。經(jīng)口服途徑給藥TAK-659在實(shí)體瘤或淋巴瘤患者中，具有可觀的藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性，可連續(xù)每日一次劑量口服^[4]。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)	Animal Models	Athymic nude mice
	Dosages	10, 30, 60 mg/kg QD
	Administration	口服填喂

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
臨床試驗(yàn)信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT03772288	Withdrawn	Lymphoma Non-Hodgkin	Calithera Biosciences Inc\|Nektar Therapeutics	April 3 2019	Phase 1
NCT03338881	Withdrawn	Advanced Solid Neoplasms\|Lymphoma Neoplasms	Calithera Biosciences Inc	May 10 2018	Phase 1
NCT03359733	Withdrawn	Lymphoma Malignant\|Advanced Solid Neoplasms	Calithera Biosciences Inc	February 28 2018	Phase 1
NCT03357627	Completed	Lymphoma Non-Hodgkin\|Lymphoma Large B-cell Diffuse\|Lymphoma Follicular	Calithera Biosciences Inc	February 16 2018	Phase 1
NCT03123393	Terminated	Diffuse Large B-cell Lymphoma	Calithera Biosciences Inc	October 10 2017	Phase 2

參考文獻(xiàn)
[1] Lam B, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2016, 26(24):5947-5950. [2] Jie Yu, et al. Journal of Clinical Oncology. 2016, 34 (15_suppl). [3] Noelia Purroy, et al. Oncotarget. 2017, 8(1): 742-756. [4] Jason B Kaplan, et al. 58th Annual Meeting & Exposition. 2016. + 展開

參考文獻(xiàn)

[1] Lam B, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2016, 26(24):5947-5950.
[2] Jie Yu, et al. Journal of Clinical Oncology. 2016, 34 (15_suppl).
[3] Noelia Purroy, et al. Oncotarget. 2017, 8(1): 742-756.

[4] Jason B Kaplan, et al. 58th Annual Meeting & Exposition. 2016.

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化學(xué)信息&溶解度

分子量	380.85	分子式	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
CAS號	1952251-28-3	SDF	Download TAK-659 Hydrochloride SDF
Smiles	CN1C=C(C=N1)C2=NC(=C(C3=C2C(=O)NC3)F)NC4CCCCC4N.Cl
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復(fù)凍融！	1年-80°C溶于溶劑
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復(fù)凍融！	1個(gè)月-20°C溶于溶劑

體外溶解度
批次：

Water : 2 mg/mL (5.25 mM)

DMSO : Insoluble ( ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Ethanol : Insoluble

Water : 3 mg/mL (7.87 mM)

DMSO : Insoluble ( ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Ethanol : Insoluble

摩爾濃度計(jì)算器

體內(nèi)溶解度
批次：

現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑

動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器

實(shí)驗(yàn)計(jì)算

摩爾濃度計(jì)算器

質(zhì)量	濃度	體積	分子量
=	×	×

稀釋計(jì)算器分子量計(jì)算器

動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器（澄清溶液）

第一步：請輸入基本實(shí)驗(yàn)信息（考慮到實(shí)驗(yàn)過程中的損耗，建議多配一只動(dòng)物的藥量）

給藥劑量 mg/kg 動(dòng)物平均體重 g 每只動(dòng)物給藥體積 μL 動(dòng)物數(shù)量只

第二步：請輸入動(dòng)物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

計(jì)算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH₂O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進(jìn)行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

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