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Dacomitinib

別名: PF299804,PF299 中文名稱：達克替尼

Dacomitinib是一種有效的，不可逆的泛ErbB抑制劑，最有效作用于EGFR，無細胞試驗中IC50為6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其對應的IC50值分別為45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于攜帶EGFR或ERBB2突變型(耐Gefitinib)和攜帶EGFR T790M突變型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制細胞生長并誘導凋亡。Phase 2。

Dacomitinib Chemical Structure

Dacomitinib Chemical Structure

CAS: 1110813-31-4

規(guī)格 價格 庫存 購買數(shù)量
10mM (1mL in DMSO) 1942.14 現(xiàn)貨
5mg 1419.76 現(xiàn)貨
50mg 7964.81 現(xiàn)貨
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Dacomitinib相關(guān)產(chǎn)品

相關(guān)信號通路圖

EGFR Signaling Pathways

EGFR信號通路圖

細胞實驗數(shù)據(jù)示例

細胞系 實驗類型 給藥濃度 孵育時間 活性描述 文獻信息
NIH/3T3 Function assay 30 mg/kg 2 days In vivo inhibition of full length human ERBB1 autophosphorylation transfected in NIH/3T3 cells implanted in mouse at 30 mg/kg, po qd for 2 days measured 24 hrs post last dose by Western blot analysis 27491023
human NCI-H1975 cells Function assay 2 h Inhibition of EGFR L858R/T970M double mutant phosphorylation in human NCI-H1975 cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.042 μM 23930994
human LoVo cells Function assay 2 h Inhibition of wild type EGFR phosphorylation in human LoVo cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.011 μM 23930994
PC9 cells Function assay 2 h Inhibition of EGFR exon 19 deletion activating mutant phosphorylation in human PC9 cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.63 nM 23930994
Sf9 Function assay 6 mins Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB1 (unknown origin) (Met-668 to Ala-1211 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.006 μM. 27491023
NIH/3T3 Function assay 2 hrs Irreversible inhibition of full length human ERBB1 autophosphorylation transfected in EGF-stimulated mouse NIH/3T3 cells incubated for 2 hrs followed by stimulation with EGF for 10 mins, IC50 = 0.006 μM. 27491023
Sf9 Function assay 6 mins Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB2 (unknown origin) (Ile-675 to Val-1256 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.046 μM. 27491023
Sf9 Function assay 6 mins Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB4 (unknown origin) (Gly-259 to Gly-690 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.074 μM. 27491023
Sf9 Function assay 30 mins Irreversible inhibition of human recombinant GST-tagged JAK3 expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in polyglutamic acid-tyrosine phosphorylation after 30 mins by ELISA, IC50 = 3.57 μM. 27491023
NCI-H1819 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1819 cells expressing wild type HER2 incubated for 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.029 μM. 28754471
NCI-H1975 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells expressing EGFR T790M/L858R mutant incubated for 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.44 μM. 28754471
human NCI-H1975 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition, GI50=0.1233 μM 26310890
insect cells Function assay Inhibition of GST-tagged human EGFR catalytic domain expressed in insect cells, IC50 = 0.006 μM. 28754471
insect cells Function assay Inhibition of GST-tagged human HER2 catalytic domain expressed in insect cells, IC50 = 0.0457 μM. 28754471
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生物活性

產(chǎn)品描述 Dacomitinib是一種有效的，不可逆的泛ErbB抑制劑，最有效作用于EGFR，無細胞試驗中IC50為6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其對應的IC50值分別為45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于攜帶EGFR或ERBB2突變型(耐Gefitinib)和攜帶EGFR T790M突變型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制細胞生長并誘導凋亡。Phase 2。
靶點
EGFR [1]
(Cell-free assay)		 ErbB2 [1]
(Cell-free assay)		 ErbB4 [1]
(Cell-free assay)
6.0 nM 45.7 nM 73.7 nM
體外研究(In Vitro)
體外研究活性

PF299804是ERBB家族激酶的特異性抑制劑。PF299804抑制EGFR信號傳導，并誘導包含EGFR T790M的H3255 GR細胞系凋亡。PF299804能夠有效作用于敏感的和耐藥的NSCLC細胞系。PF299804抑制表達T790M 突變體的H3255和 HCC827細胞的生長。T790M 突變體存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。[1]通過在ATP位點的結(jié)合，以及ERBB家族成員的催化域中親核性半胱氨酸殘基的共價修飾，PF-299804能夠不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。[2] PF299804在HER2-擴增的胃癌細胞 (SNU216, N87) 中表現(xiàn)出顯著的生長抑制作用，并且與其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑，包括BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制濃度值。在HER2-擴增的胃癌細胞，PF299804誘導細胞凋亡和G1期阻滯，并抑制HER家族和下游信號通路，包括STAT3，AKT，和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)中受體磷酸化。PF299804也會阻斷SNU216細胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4異質(zhì)二聚體形成，以及HER3與p85α的結(jié)合。[3]一項最近的研究使用47種人乳腺癌和永生的乳腺上皮細胞系，以評估PF299804的抑制作用，結(jié)果表明，相對于非擴增細胞系(RR = 3.39, p < 0.0001)，PF299804優(yōu)先抑制HER-2-擴增的乳腺癌細胞系的生長。在大多數(shù)敏感細胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通過G0/G1期阻滯，并誘導細胞凋亡發(fā)揮其抗增殖作用。[4]
激酶實驗 基于ELISA的 ERBB 激酶試驗
ERBB1，ERBB 2，和ERBB4細胞質(zhì)融合蛋白通過使用PCR將ERBB1序列(Met-668 到Ala-1211)，ERBB2 (Ile-675到Val-1256)，和ERBB4 序列(Gly-259)復制到桿狀病毒載體制備。蛋白質(zhì)在桿狀病毒感染的Sf9昆蟲細胞中以GST融合蛋白表達。蛋白質(zhì)使用谷胱甘肽瓊脂糖磁珠通過親和色譜法純化。ERBB酪氨酸激酶活性的抑制使用基于ELISA受體的酪氨酸激酶試驗評估。激酶反應(每50 μL 反應混合物包含50 mM HEPES，pH 7.4，125 mM NaCl，10 mM MgCl2，100 μM原礬酸鈉，2 mM 二硫蘇糖醇，20 μM ATP，PF299804或載體對照，和1-5 nM GST-erbB)在0.25 mg/mL poly-Glu-Tyr包被的96孔板上進行。反應在室溫下?lián)u晃培育6分鐘。除去反應混合物停止反應，然后用洗滌緩沖液(0.1% Tween 20的PBS溶液)清洗孔。耦合到辣根過氧化物酶(HRP)的0.2 μg/mL抗磷酸酪氨酸抗體(致癌基因Ab-4; 50 μL/well)，在包含3% BSA 和0.05% Tween 20的PBS中稀釋，將其加入后，在室溫下?lián)u晃25分鐘，以檢測磷酸化的酪氨酸殘基。將抗體移除，板在洗滌緩沖液中清洗。將HRP底物(SureBlue3,3￠,5,5￠-四甲基聯(lián)苯胺或TMB)加入(50 μL/孔)，并在室溫下?lián)u晃培育10-20分鐘。TMB反應通過加入50 μL停止溶液(0.09 N H2SO4)停止。信號通過測量450 nm下的吸光度定量。使用中值效應法測定PF299804的IC50值。
細胞實驗 細胞系 各種 NSCLC 細胞系
濃度 0-20 nM
孵育時間 72小時
方法

生長和生長抑制通過5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)法測定。該試驗中，比色法測定活細胞數(shù)量是基于細胞對MTS的生物還原，以形成可溶于細胞培養(yǎng)基的甲臜產(chǎn)物，通過分光光度法檢測。將細胞暴露處理72小時，每個實驗使用的細胞數(shù)量根據(jù)經(jīng)驗測定。所有實驗點在6到12個孔中建立，并且所有實驗至少重復3次。這些數(shù)據(jù)使用GraphPad Prism 3.00版的Windows (GraphPad軟件)直觀顯示。曲線使用非線性回歸模型通過S形劑量反應曲線擬合。
實驗圖片 檢測方法 檢測指標 實驗圖片 PMID
Western blot

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