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KW-2449

KW-2449是一種多靶點(diǎn)抑制劑，最有效作用于Flt3，IC50為6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A適度有效；對(duì)PDGFRβ， IGF-1R， EGFR沒(méi)有抑制效果。Phase 1。

KW-2449 Chemical Structure

KW-2449 Chemical Structure

CAS: 1000669-72-6

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相關(guān)信號(hào)通路圖

FLT3 Signaling Pathways

FLT3信號(hào)通路圖

生物活性

產(chǎn)品描述 KW-2449是一種多靶點(diǎn)抑制劑，最有效作用于Flt3，IC50為6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A適度有效；對(duì)PDGFRβ， IGF-1R， EGFR沒(méi)有抑制效果。Phase 1。
靶點(diǎn)
FLT3 (D835Y) [1]
(Cell-free assay)		 Abl (T315I) [1]
(Cell-free assay)		 FLT3 [1]
(Cell-free assay)		 Abl [1]
(Cell-free assay)		 FGFR1 [1]
(Cell-free assay)		 點(diǎn)擊更多
1 nM 4 nM 6.6 nM 14 nM 36 nM
體外研究(In Vitro)
體外研究活性 KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制劑，用于治療白血病患者。KW-2449作用于攜帶FLT3突變的白血病細(xì)胞，通過(guò)抑制FLT3激酶，而有效抑制生長(zhǎng)，導(dǎo)致磷酸化的-FLT3/STAT5下調(diào),細(xì)胞周期停在 G1期，和細(xì)胞凋亡。KW-2449口服處理 FLT3突變的移植瘤模型，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病，誘導(dǎo)磷酸化的組蛋白 H3降低, 細(xì)胞周期停在G2/M,和細(xì)胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病，通過(guò)同時(shí)下調(diào)BCR/ABL 和Aurora 激酶而釋放阻力。人血漿蛋白，如α1-酸性糖蛋白，不會(huì)影響KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多種 類型白血病，有效抑制生長(zhǎng)。KW-2449作用于攜帶 FLT3突變和抗Imatinib突變的白血病患者，具有顯著活性，且臨床研究也獲得授權(quán)。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度，這種作用存在劑量依賴性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 為 4 nM。另一方面, KW-2449即使?jié)舛葹? μM時(shí)，對(duì) PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多種絲/蘇氨酸激酶沒(méi)有作用效果。KW-2449 作用于表達(dá)FLT3/ITD的白血病細(xì)胞和FLT3/KDM激活的以及過(guò)表達(dá)野生型FLT3的白血病細(xì)胞，都有效抑制生長(zhǎng)。與抑制生長(zhǎng)相一致, KW-2449作用于MOLM-13細(xì)胞，抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。而且, KW-2449提高G1期百分?jǐn)?shù)，而降低S期百分?jǐn)?shù)導(dǎo)致凋亡細(xì)胞數(shù)增高。 KW-2449 可以使組成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化，而不抑制白血病細(xì)胞增殖。[1] KW-2449迅速被吸收，并轉(zhuǎn)化為一個(gè)主要的代謝產(chǎn)物M1。臨床前期研究顯示單胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449轉(zhuǎn)化為其主要代謝產(chǎn)物M1。KW-2449通過(guò)抑制FLT3/ITD而調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性。KW-2449是FLT3抑制劑，誘導(dǎo)下游靶點(diǎn)STAT5受抑制。[2] KW2449與HDACIs協(xié)同作用于Ph+ CML細(xì)胞，誘導(dǎo)凋亡，這種作用存在時(shí)間和濃度依賴性。KW2449作用于CML細(xì)胞，協(xié)同增強(qiáng)Vorinostat/SNDX275 殺傷力。KW-2449對(duì)另外的抗IM Bcr/Abl+的白血病細(xì)胞具有活性。KW2449作用于nocodozole處理的K562細(xì)胞，適度降低組蛋白 H3 磷酸化, 組蛋白是Aurora B活性指示劑。[3]
激酶實(shí)驗(yàn) FLT3 磷酸化實(shí)驗(yàn)
在PBS中沖洗白血病細(xì)胞，然后通過(guò)使細(xì)胞再懸浮在裂解液 (20 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1% Igepal, 1 mM EDTA, 2 mM NaVO4, 及完整 蛋白酶抑制劑KW-2449)中溶解30分鐘。抽提物在1.6×104?g轉(zhuǎn)速下離心，得到澄清，檢測(cè)上清液測(cè)定蛋白。移除 50-μg 等分樣，作為全細(xì)胞裂解液，用于分析 STAT5,剩下的用于與抗FLT3抗體進(jìn)行免疫沉淀反應(yīng)。加入抗FLT3抗體 用于抽提，溫育過(guò)夜，再加入蛋白A瓊脂糖，再處理 2小時(shí)。測(cè)定全細(xì)胞裂解液的SDS-PAGE凝膠和免疫沉淀同時(shí)進(jìn)行。轉(zhuǎn)移到Immobilon膜上，使用抗磷酸抗體(4G10) 進(jìn)行免疫印跡，用于測(cè)定磷酸化的FLT3；使用大鼠單克隆抗體作用于磷酸化的STAT5 (Y694殘基) 測(cè)定全部細(xì)胞裂解物凝膠，然后剝離，使用抗FLT3抗體作為二次探針，用于測(cè)量全部 FLT3。通過(guò)化學(xué)發(fā)光觀察蛋白，使用Kodak BioMax XAR 膠片曝光，顯影，然后使用Bio-Rad GS800光密度計(jì)掃描。通過(guò)劑量反應(yīng)曲線的線性回歸分析，測(cè)定抑制50% FLT3 或STAT5磷酸化所需的KW-2449濃度(IC50)。為了分析FLT3和STAT5,收集肝素化管中的外周血，在冰上迅速冷卻。樣本按900g轉(zhuǎn)速在4oC下離心10分鐘。移除血漿，冰凍在?80oC下儲(chǔ)存。白細(xì)胞層小心轉(zhuǎn)移到冰凍PBS中, 分層到冰凍的Ficoll-Hypaque上, 然后按600g轉(zhuǎn)速在 4oC下離心5分鐘。隨后所有步驟在 4oC下進(jìn)行。收集單層細(xì)胞，在紅血細(xì)胞裂解液(0.155 M NH4Cl, 0.01 M KHCO3, 0.1 mM EDTA),中快速清洗，然后再在PBS中洗一遍。然后溶解細(xì)胞，用于分析FLT3和 STAT5 。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 細(xì)胞系 MOLM-13和 RS4;11細(xì)胞
濃度 33nM, 75nM, 0.1μM, 0.3μM ,0.15μM
孵育時(shí)間 24, 48, 和72小時(shí)
方法 與KW-2449在37oC下溫育72小時(shí)后,通過(guò)3′-[1-(羰基苯胺)-3, 4-四氮唑]- 雙(4-甲氧基-6-硝基) 苯磺酸鈉水合物法測(cè)定細(xì)胞活力使用細(xì)胞增殖試劑盒 II測(cè)定存活細(xì)胞數(shù)。為了分析細(xì)胞周期,使用 KW-2449處理 MOLM-13 和 RS4; 11細(xì)胞。在37oC下溫育24,48，和72小時(shí)后，分析 DNA含量。使用KW-2449或Imatinib處理24小時(shí)后，分析K562, TCC-Y, 和 TCC/Ysr細(xì)胞周期分布。
體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性 KW-2449口服處理給藥MOLM-13移植瘤模型，處理14天，具有顯著的抗癌效果，這種作用存在劑量依賴性。[1]
動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Animal Models CBySmn.CB17-Prkdsscid/J (BALB/C) 小鼠, 溶于100 μL PBS的2×106 BV173/E255K/Luc cl4 細(xì)胞注射到鼠尾部靜脈
Dosages 32 mg/kg/day, 5 days/week
Administration 口服處理
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00346632 Terminated
Acute Myelogenous Leukemia|Acute Lymphoblastic Leukemia|Myelodysplastic Syndromes|Chronic Myelogenous Leukemia
Kyowa Kirin Inc.
 June 2006 Phase 1

化學(xué)信息&溶解度

分子量 332.4 分子式

C20H20N4O
CAS號(hào) 1000669-72-6 SDF Download KW-2449 SDF
Smiles C1CN(CCN1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C=CC3=NNC4=CC=CC=C43
儲(chǔ)存條件(自收到貨起)

體外溶解度
批次：

DMSO : 67 mg/mL ( (201.56 mM) ；DMSO吸濕會(huì)降低化合物溶解度，請(qǐng)使用新開封DMSO)

Ethanol : 67 mg/mL (201.56 mM)

Water : Insoluble

摩爾濃度計(jì)算器

體內(nèi)溶解度
批次：

現(xiàn)配現(xiàn)用，請(qǐng)按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑

 動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器

實(shí)驗(yàn)計(jì)算

摩爾濃度計(jì)算器

質(zhì)量 濃度 體積 分子量

動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器（澄清溶液）

第一步：請(qǐng)輸入基本實(shí)驗(yàn)信息（考慮到實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的損耗，建議多配一只動(dòng)物的藥量）

mg/kg g μL 只

第二步：請(qǐng)輸入動(dòng)物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請(qǐng)聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

計(jì)算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過(guò)該批次藥物DMSO溶解度，請(qǐng)先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進(jìn)行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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