背景技術(shù)

聯(lián)硼酸頻那醇酯，是一種醫(yī)藥中間體，同時(shí)也是一種基因毒雜質(zhì)，其英文別名：bis(pinacolato)diboron，分子式為C12H24B2O4，現(xiàn)有的聯(lián)硼酸頻那醇酯的生產(chǎn)工藝安全性不高，且反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)品收率低，造成資源浪費(fèi)。聯(lián)硼酸頻那醇酯是一種常用的醫(yī)藥中間體基因毒雜質(zhì)是一類可與DNA反應(yīng)，造成DNA損傷，在很低水平下即可誘發(fā)基因突變，并可能致癌的雜質(zhì)，因此需要嚴(yán)格控制樣品中此類雜質(zhì)的限度。

聯(lián)硼酸頻那醇酯的生產(chǎn)工藝，其特征是，以三氯化硼為原料，在正己烷體系中與二甲胺氣體胺化，除鹽后的反應(yīng)液與三溴化硼在室溫反應(yīng)，得到的中間體與金屬鎂在甲苯中發(fā)生偶聯(lián)，除鹽后的反應(yīng)液中滴加頻哪醇的1,2-二氯乙烷溶液，通過酯交換得到目標(biāo)產(chǎn)物。

生產(chǎn)工藝

聯(lián)硼酸頻那醇酯生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：

（1）先將裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、尾氣吸收裝置和冷凝管的四口瓶中加入1900體積份質(zhì)量濃度為97%的正己烷，并攪拌，通入180質(zhì)量份的三氯化硼氣體，在10℃、常壓條件下，通入470質(zhì)量份的二甲胺氣體，進(jìn)行胺化反應(yīng)，然后抽濾去除析出的鹽，濾液重新加入到四口瓶中；

（2）在55min內(nèi)向上述濾液中滴加210質(zhì)量份的三溴化硼，常溫常壓下，反應(yīng)4.5h，反應(yīng)完成后，在四口瓶上裝上精餾柱，在68℃，常壓條件下先蒸餾得到正己烷，再減壓到-0.09MPa、降溫至60℃蒸餾出中間體；

（3）再取一四口瓶，向四口瓶內(nèi)加入2900體積份質(zhì)量濃度為97%的甲苯，然后將29份金屬鎂分3次投入到四口瓶中，常壓下升溫至110℃回流，將步驟（2）中最后得到的中間體在30min內(nèi)滴加到本步驟的四口瓶中，GC檢測，降低溫度至100℃，原料完全反應(yīng)后，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下抽濾除鹽，濾液重新加入到該四口瓶中；

（4）將290質(zhì)量份頻哪醇溶液溶解在480體積份質(zhì)量濃度為97%的1，2-二氯乙烷中，然后在50min內(nèi)滴加到步驟（3）所使用的四口瓶中，攪拌，常壓升溫至80℃回流進(jìn)行酯交換反應(yīng)，生成的二甲胺氣體用18%的鹽酸吸收，GC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，抽濾得到產(chǎn)品，濾液精餾后回收甲苯和1，2-二氯乙烷。