背景及概述^[1]

美索巴莫(METHOCARBAMOL)，化學(xué)名為3-(鄰甲氧苯氧基)-2-羥丙基氨基酸酯，又名舒筋靈。本品為白色結(jié)晶狀粉末，熔點(diǎn)在92℃～94℃，可溶于乙醇、丙二醇、甲苯等有機(jī)溶劑。美索巴莫最早是美國(guó)RobertsMurphey合成的解痙藥，臨床用作緩解肌肉異常緊張、痙攣、強(qiáng)直等癥，是新型的中樞性骨骼肌松弛劑，主要用于關(guān)節(jié)的肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經(jīng)痛等病癥的治療，并有抗炎、解痛、鎮(zhèn)痛的作用。目前國(guó)內(nèi)只有少數(shù)企業(yè)生產(chǎn)美索巴莫成藥及制劑。國(guó)內(nèi)對(duì)原料藥的研究較少，目前所用的原料主要依靠進(jìn)口，制約了我國(guó)的中樞性骨骼肌松弛藥的發(fā)展。美索巴莫酯是新型的肌肉松弛劑，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，美索巴莫酯比美索巴莫具有更好的生物利用度，藥理作用更廣泛，可以用作肌肉松弛、止痛、抗炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等治療藥物

藥理作用^[2]

美索巴莫為中樞性肌肉松弛劑。作用機(jī)制與氯唑沙宗相似。另有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及消炎作用。

藥動(dòng)學(xué)^[3]

1. 美索巴莫注射液

南京市醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究了美索巴莫注射液在健康受試者中的藥動(dòng)學(xué)。美索巴莫注射液1.0g靜脈注射即刻血漿濃度為19μg·mL−1，肝腎分布最多，心臟和骨骼肌最少，血漿消除半衰期為0.9~1.8h，物大部分經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物快速幾乎完全經(jīng)尿液排泄，血漿蛋白結(jié)合率46%~50%，30min1g單次靜脈滴注后，美索巴莫在人體的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：Tmax為(0.51±0.03)h，Cmax為(26.68±1.77)μg·mL−1，AUC0-r為(54.28±11.51)μg·mL−1·g−1，T1/2為(1.53±0.19)h，表觀分布容積為(40.94±8.47)L，清除率為(18.67±3.70)L·h−1，在1.0~2.0g劑量范圍內(nèi)呈線性一級(jí)藥動(dòng)學(xué)特性。

2. 美索巴莫膠囊

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥理學(xué)教研室采用雙周期自身對(duì)照交叉試驗(yàn)研究了美索巴莫膠囊的藥動(dòng)學(xué)。18名男性健康志愿者口服美索巴莫膠囊參比制劑和受試制劑750mg后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cmax分別為(13.87±2.44)和(14.34±2.99)μg·mL−1；Tmax分別為(0.82±0.21)和(0.80±0.23)h；AUC0-r分別為(33.91±9.89)和(35.00±8.79)μg·mL−1·g−1。

臨床應(yīng)用^[3]

臨床上用于治療關(guān)節(jié)肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經(jīng)痛等癥，也可用于增生性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。美索巴莫還有抗驚厥作用，對(duì)士的寧、戊四氮和電刺激引起的驚厥均具有保護(hù)作用，也可用于美容手術(shù)術(shù)后對(duì)疼痛的控制、嚴(yán)重的神經(jīng)障礙和骨骼肌痙攣患者。

1. 急性骨骼肌疼痛方面的臨床應(yīng)用

1958年，美索巴莫被用在頸腰椎椎板切除術(shù)、腰椎間盤突出癥、肌肉韌帶等軟組織勞損、挫傷、斜頸、多發(fā)性骨折、多發(fā)性硬化、腦癱、脊髓損傷的局部肌肉痙攣等各個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在緩解急性肌肉痙攣方面具有效性，但由于當(dāng)時(shí)條件限制，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，說服力不足。1959年，美索巴莫被用在38例有嚴(yán)重的神經(jīng)障礙和骨骼肌痙攣患者，82%患者被觀察到從良到優(yōu)不等有益的結(jié)果，有5例困倦、3例虛弱、1例大汗等輕微的副作用，其中5例困倦患者中有2例在減少了劑量后癥狀消失。在166名由于創(chuàng)傷或者炎癥引起的肌肉痙攣和疼痛的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)美索巴莫在減輕痙攣和疼痛方面優(yōu)于安慰劑。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的研究比較了59例配對(duì)患有痛性肌痙攣的病人使用美索巴莫和安慰劑的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用美索巴莫的患者有60%的有效率，安慰劑組只有30%，兩組的副作用大致相當(dāng)[23]。Novak等[24]研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行腓腸肌手術(shù)時(shí)使用美索巴莫可以緩解病人疼痛。

2. 整形外科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

1994年，Schneider等開始對(duì)乳房植入手術(shù)的患者輔助使用美索巴莫。研究發(fā)現(xiàn)美索巴莫可以顯著改善術(shù)后疼痛和減少靜脈注射麻醉藥的使用量，術(shù)后功能有明顯提高。1997年，Schneider等再次報(bào)道了使用美索巴莫在乳房植入手術(shù)中的益處，乳房肌下埋植劑植入術(shù)會(huì)引起明顯的術(shù)后疼痛不適，單獨(dú)使用麻醉劑不能有效減輕術(shù)后疼痛，在62個(gè)術(shù)中和術(shù)后使用了美索巴莫的患者術(shù)后疼痛有了明顯的緩解。Hidalgo等[27]研究發(fā)現(xiàn)肋間神經(jīng)阻滯不會(huì)顯著減少隆乳術(shù)后疼痛，術(shù)前使用美索巴莫可能有利于幫助減少術(shù)后早期疼痛。在門診美容手術(shù)的人群中，盡量減少惡心和迅速鎮(zhèn)靜是非常重要的，術(shù)前使用美索巴莫可能是有利的。

用法^[2]

餐后口服：成人0.75～1.0g，qid。深部肌：0.5g，qd～bid。5～10日為一療程。

不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)^[2]

常見不良反應(yīng)為惡心、嗜睡、頭暈及過敏反應(yīng)等癥狀，注射局部疼痛?？墒鼓蛞鹤兂勺睾谏蚓G色。孕婦、哺乳期婦女及兒童禁用。因注射劑含聚乙二醇，腎功能不全病人忌用。

制備^[4]

愈創(chuàng)木酚甘油醚和碳酸二乙酯在乙醇鈉作用下得到4-[(2-甲氧基)苯氧甲基)]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-酮，在二氯乙烷中經(jīng)濃氨水氨解得到美索巴莫粗品，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到純品，總收率約77％。

具體步驟如下：碳酸二乙酯(57g，0.483mol)和25％乙醇鈉(15g)中攪拌加入2(45g，0.227mol)，緩慢升溫，控制餾出液在78～80℃反應(yīng)約2h，減壓回收未反應(yīng)的碳酸二乙酯(約13～15g)。反應(yīng)液冷卻至80℃，加入二氯乙烷(200ml)，攪拌冷卻至30℃，加入濃氨水(55ml，2.95mol)，繼續(xù)攪拌冷卻至10℃維持5h以上。析晶完全后抽濾，濾餅烘干，得1粗品(50g)。加入環(huán)己烷(200ml)和活性炭(5g)，攪拌加熱回流30min，趁熱過濾，濾液冷卻至10℃，析晶完全后抽濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌，75～80℃干燥5～6h，得白色結(jié)晶性粉末1(42.5g，77.5％)，mp93.5～94.5℃(文獻(xiàn)：收率63.2，mp92～94℃)。純度99.5％(按美國(guó)藥典28版要求測(cè)定)。1HNMR(DMSO)δ：3.78(s，3H)，3.92(m，2H)，3.95(s，H)，4.0(m，2H)，5.18(s，H)，6.45(m，2H)，6.92～7.05(m，4H)。

主要參考資料

[1] 美索巴莫的合成研究進(jìn)展

[2] 臨床用藥速查手冊(cè)

[3] 中樞性肌松藥美索巴莫研究進(jìn)展

[4] 美索巴莫的合成