簡述
4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺（4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)thiazol-2-amine）的分子式為C17H23ClN4S2，分子量為382.97，是抗真菌藥物泊沙康唑雜質(zhì)化合物。常溫常壓下，4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺表現(xiàn)為白色至類白色粉末，其結(jié)構(gòu)中含有的噻唑環(huán)是一類重要的含氮硫原子的五元芳雜環(huán)，因其特殊的結(jié)構(gòu)使得噻唑核作為一個活潑的藥效基團(tuán)被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和藥物設(shè)計(jì)。特別是在抗菌領(lǐng)域，越來越多的噻唑類藥物被用于臨床，應(yīng)對細(xì)菌感染，如頭孢地尼，阿巴芬凈等等[1]。
檢測方法
文獻(xiàn)報(bào)道了一種泊沙康唑雜質(zhì)檢測方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中均需要通過多種檢測方法相結(jié)合達(dá)到檢測雜質(zhì)的目的，導(dǎo)致檢測方法十分復(fù)雜，檢測結(jié)果也不一定準(zhǔn)確的問題。該方法主要包括如下步驟：（1）分別取不同的雜質(zhì)和泊沙康唑溶解于流動相中配置成終濃度為0.1～0.2mg/mL的對照品溶液，將對照品溶液進(jìn)行高效液相色譜儀檢測，生成不同雜質(zhì)情況下的對照品圖譜，將圖譜曲線進(jìn)行合并制成對照圖譜；（2）將待測樣品溶于流動相中得到與對照品溶液相同濃度的待測溶液，在相同高效液相色譜儀檢測條件下檢測生成待測樣品圖譜，采用待測樣品圖譜與對照圖譜對比即可得到4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺等雜質(zhì)的種類和含量。上述方法具有檢測更加簡單，效果更加顯著等優(yōu)點(diǎn)[2]。
應(yīng)用
阿伐曲泊帕（avatrombopag）是一種口服第2代血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），被批準(zhǔn)用于治療難治性或?qū)ζ渌委煼磻?yīng)不足的成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（cITP），以及擇期行侵入性檢查或手術(shù)的成人慢性肝?。–LD）相關(guān)性血小板減少癥，在治療化療引起的血小板減少癥（CIT）方面被授予孤兒藥資格。Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)表明，阿伐曲泊帕在此3種適應(yīng)證中的安全性及耐受性良好[3]。本篇我們介紹的4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺是合成該藥物的重要中間體，具體地，以6-羥基煙酸為原料合成5,6-二氯煙酸；以異煙酸為原料合成4-哌啶甲酸乙酯；以無水哌嗪為原料合成1-環(huán)己基哌嗪，而后利用這些模塊構(gòu)建得到關(guān)鍵中間體5-氯-6-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸和4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺，最后再進(jìn)行縮合得到阿伐曲泊帕。上述工藝路線條件溫和，可操作強(qiáng)，整體收率達(dá)到48.8%，此外，所得到的化合物及中間體都進(jìn)行質(zhì)譜，核磁等表征，其波譜數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)吻合[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]文思奇.噻唑類抗菌化合物應(yīng)用研究新進(jìn)展[J].科學(xué)中國人,2016,(08):98.
[2]杜琳,杜偉,張翔,等.一種泊沙康唑雜質(zhì)檢測方法:CN201810992890.7[P].CN108828105A.
[3]郝曉靜,馬梁明.阿伐曲泊帕的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2023,39(04):519-524.
[4]龔璋,易濤,尚勝捷,等.阿伐曲泊帕的合成[J].武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào), 2023, 45(2):162-168.